№ 2. Adrenoreceptorer, virkningerne af deres stimulering og blokade

Du læser en række artikler om antihypertensive (antihypertensive) lægemidler. Hvis du ønsker at få et mere holistisk syn på emnet, så start fra begyndelsen: En oversigt over antihypertensive stoffer, der virker på nervesystemet.

Adrenoreceptorer er receptorer, der er følsomme over for catecholaminer. Katekolaminer omfatter epinephrin (epinephrin), norepinephrin og deres precursor dopamin. Som du bør huske fra den tidligere artikel om strukturen af ​​det sympatiske nervesystem, frigives adrenalin og norepinephrin i adrenalmedulla i blodet og er også mediatorer (ophidsetransmittere) i mange synapser (cellekontaktsteder, hvor nervøs spænding overføres).

Der er mange receptorer i vores krop, der er modtagelige for catecholaminer. Adrenalin og norepinephrin virker forskelligt på forskellige subtyper af adrenoreceptorer, så virkningerne af disse catecholaminer er også lidt anderledes. For eksempel komprimerer norepinephrin sammenlignet med adrenalin blodkar mere og forårsager en større stigning i blodtrykket.

Synapse struktur

Vi vender nu til opgørelsen af ​​typer og virkninger af adrenoreceptorer. Dette er materiale i løbet af normal fysiologi, men dets absorption vil give dig mulighed for nemt at forudsige både nyttige og bivirkninger af lægemidler, der virker på adrenerge receptorer.

Forenklet tabel ser sådan ud:

• øget hjertefrekvens
• stigning i hjertefrekvens (HR),
• øget ledning i hjerteledningssystemet,
• øget risiko for forskellige arytmier

• svækker styrken af ​​sammentrækninger
• fald i puls,
• nedbrydning af ledningsevne
• arytmi risikoreduktion

1. receptorstimulerende midler kaldes også mimetik (græsk mimētikos - efterligning) og agonister (lat. agon-kamp). For eksempel: adrenomimetika, β-agonister₂-adrenerge receptorer.
2. Receptorblokkere kaldes antagonister (græsk anti-mod). Mindre ofte - (.) Litik (fra græsk. Lysis - opløsning). For eksempel:
   • anticholinergika kaldes også anticholinergics,
   • Calciumkanalblokkere (BPC'er) kaldes calciumantagonister (AH). Jeg vil fortælle om denne vigtige gruppe af antihypertensive stoffer separat.

I medicin brugt et stort antal stoffer, der påvirker de adrenerge receptorer.

På a-adrenoreceptorer virker:

1. alfa₁-adrenomimetika: xylometazolin, naphazolin, oxymetazolin appliceres topisk på næsen til behandling af rhinitis og nasal congestion, constrict blodkar, har anti-kongestiv (anti-edematøs) effekt.
2. alfa₁-adrenerge blokeringsmidler: lægemidler til behandling af hypertension og urologiske problemer.
3. alfa₂-adrenomimetika: centralt virkende lægemidler til behandling af arteriel hypertension (clophelin osv.).
4. alfa₂-adrenerge blokkere: yohimbin (styrke stimulator).

B-adrenoreceptorer virker:

1. beta₁-adrenomimetika: dobutamin, ibopamin. Disse er stimulerende midler til hjerteaktivitet ved akut hjertesvigt (for eksempel ved myokardieinfarkt).
2. β₁-adrenerge blokkere: behandling af arteriel hypertension og kronisk hjertesvigt.
3. beta₂-adrenomimetika: salbutamol, fenoterol, terbutalin, aruterol mv. Bruges til at udvide bronchi i bronchospasme og bronchial astma.

Alpha 2 adrenoreceptorer

Takykardi, en stigning i hjerteudgang og en AV-hastighed

Juxtaglomerulære nyreceller

Forhøjet reninsekretion

Aktivering af det vasomotoriske center

Skeletmuskulaturkar

Udvidelse, fald i blodtryk

Afslapning, nedsat excitabilitet

-celler af øerne Langerhans

AD R E N O M I M E T I K I

effekter

-skind i hud og slimhinder (i større grad)

-abdominale organer

-hjerne og hjerte (mindre fordi de er domineret af B2-receptorer, der deler skibe)

Det er ikke catecholamin (det indeholder kun 1 hydroxylgruppe i den aromatiske kerne). Lidt berørt af COMT - mere lang effekt. Forhåndsfører handling på fartøjerne.

1. Konstruktion af blodkarrene.

2. Elever dilatation (aktiverer a1 receptorer radialiris muskler)

3. Sænkning af intraokulært tryk (øger udstrømningen af ​​intraokulær væske).

1. Behandling af akut hypotension 0,1-0,5 ml 1% opløsning i 40 ml 5-40% opløsning af glucose

2.Rhinitis, conjunctivitis. 0,25% -0,5% opløsninger

3. Med lokalbedøvelse (for at reducere resorptiv effekt)

4. Inspektion af fundus

pupil dilation (kortere end atropin)

5. Behandling af åbenvinklet glaukom.

Stimulering af presynaptisk a₂-adrenoreceptorer i centralnervesystemet (brems).

Disse receptorer, der stabiliserer den presynaptiske membran, reducerer frigivelsen af ​​mediatorer

(norepinephrin, dopamin og excitatoriske aminosyrer - glutamin, asparagin).

Antihypertensiv effekt på grund af et fald i frigivelsen af ​​norepinephrin til CDC's pressor-neuroner.

Dette reducerer den centrale sympatiske tone og øger vagusnervens tone.

Lokalisering a₂- receptorer og deres stimuleringseffekter

Medulla oblongata - fald i en tone i et sympatisk nervesystem, stigning i en tone af en vagus nerve.

Bark af de store halvkugler - sedation, døsighed

bugspytkirtel- hæmning af insulinsekretion

Presynaptisk membran- reducere frigivelsen af ​​norepinephrin fra slutningen af ​​de sympatiske nerver. Øget frigivelse af acetylcholin fra slutningen af ​​de parasympatiske nerver.

I de senere år er disse stoffer sjældent brugt på grund af deres dårlige tolerance.

-sedation (døsighed, generel svaghed, nedsat hukommelse),

Klassificering af adrenerge blokkere og deres virkning på den mandlige krop

I dag anvendes blokkere i mange områder inden for farmakologi og medicin. Apoteker sælger en række forskellige lægemidler baseret på disse stoffer. Men for din egen sikkerhed er det vigtigt at kende deres virkningsmekanisme, klassifikation og bivirkninger.

Hvad er adrenoreceptorer

Kroppen er en velkoordineret mekanisme. Forbindelsen mellem hjernen og perifere organer, væv leveres af specielle signaler. Overførsel af sådanne signaler er baseret på specielle receptorer. Når en receptor binder til sin ligand (noget stof, som genkender denne særlige receptor), tilvejebringer det yderligere signaloverførsel, under hvilken aktivering af specifikke enzymer forekommer.

Et eksempel på et sådant par (receptor-ligand) er catecholamin-adrenoreceptorer. Sidstnævnte omfatter adrenalin, norepinephrin, dopamin (deres forløber). Der er flere typer adrenoreceptorer, der hver især udløser sin egen signaleringskaskade, som følge af hvilke grundlæggende omorganiseringer forekommer i vores krop.

Alfa adrenoreceptorer indbefatter alpha1 og alpha2 adrenoreceptorer:

1. Alpha1 adrenoreceptor er placeret i arteriolerne, giver deres spasmer, øger tryk, reducerer vaskulær permeabilitet.
2. Alpha 2 adrenoreceptor sænker blodtrykket.

Beta-adrenoreceptorer omfatter beta1, beta2, beta3-adrenoreceptorer:

1. Beta1 adrenoreceptor øger hjertefrekvensen (både hyppigheden og styrken), det arterielle tryk øges.
2. Beta2 adrenoreceptor øger mængden af ​​glucose, der kommer ind i blodet.
3. Beta3 adrenoreceptor er placeret i fedtvæv. Når den aktiveres, tilvejebringer den energiproduktion og øget varmeproduktion.

Alpha1 og beta1 adrenoreceptorer binder norepinephrin. Alpha2 og beta2 receptorer binder både norepinephrin og adrenalin (beta2 adrenalin er bedre fanget af adrenoreceptorer).

Mekanismer af farmaceutiske virkninger på adrenoreceptorer

Der er to grupper af fundamentalt forskellige stoffer:

• stimulanter (de er adrenomimetika, agonister);
• blokkere (antagonister, adrenolytika, adrenoblokere).

Virkningen af ​​alpha 1 adrenomimetisk er baseret på stimulering af adrenerge receptorer, som følge af hvilke ændringer forekommer i kroppen.

Liste over stoffer:

Virkningen af ​​adrenolytika er baseret på hæmning af adrenoreceptorer. I dette tilfælde udløser adrenoreceptorer diametralt modsatte ændringer.

Liste over stoffer:

Adrenolytika og adrenerge mimetika er således antagonistiske stoffer.

Adrenerge blokeringsklassifikation

Adrenolytikernes systematik afvises af den type adrenoreceptor, som denne blokker hæmmer. Tildel således:

1. Alfa-blokkere, som indbefatter blokkere alpha1 og blokkere alpha2.
2. Beta-adrenoblokere, som omfatter beta1-blokkere og beta2-adrenerge blokkere.

Adrenerge blokkere kan hæmme en eller flere receptorer. For eksempel blokerer stoffet pindodol beta1 og beta2 adrenoreceptorer - sådanne adrenoblokere kaldes ikke-selektive; Esmolod stof virker kun på beta-1 adrenoreceptor - sådan adrenolytisk kaldes selektiv.

En række beta-blokkere (acetobutolol, oxprenolol og andre) har en stimulerende virkning på beta-adrenerge receptorer, de er ofte ordineret til personer med bradykardi.

Denne evne kaldes den interne sympatomiske aktivitet (ICA). Derfor er en anden klassifikation af stoffer - med ICA uden ICA. Denne terminologi anvendes primært af læger.

Virkningsmekanismerne for adrenerge blokkere

Nøglevirkningen af ​​alpha-adrenerge blokkere er deres evne til at interagere med de adrenerge receptorer i hjertet og blodkarene, "sluk dem".

Adrenerge blokkere binder til receptorer i stedet for deres ligander (adrenalin og norepinephrin) som følge af denne konkurrencedygtige interaktion giver de en helt modsat virkning:

• reducerer diameteren af ​​blodkarets lumen;
• blodtrykket stiger
• mere glukose går til blodet.

Til dato er der forskellige lægemidler baseret på alpha adrenoblakator, som har begge fælles farmakologiske egenskaber for denne lægemiddellinje og meget specifikke.

Det er indlysende, at forskellige grupper af blokkere har forskellige virkninger på kroppen. Der er også flere mekanismer til deres arbejde.

Alfa-blokkere mod alpha1 og alpha2 receptorer anvendes primært som vasodilatorer. Stigningen i blodkarets lumen fører til forbedret blodtilførsel til organet (normalt er lægemidler af denne gruppe designet til at hjælpe nyrerne og tarmene), trykket normaliseres. Mængden af ​​venøst ​​blod i den øvre og nedre vena cava falder (denne indikator kaldes venøs tilbagevenden), hvilket reducerer belastningen på hjertet.

Preparater alfa-adrenerge blokkere er blevet meget anvendt til behandling af stillesiddende patienter og patienter med fedme. Alfa-blokkere forhindrer udviklingen af ​​refleks hjerteslag.

Her er nogle nøgleeffekter:

• losning af hjertemusklen;
• normalisering af blodcirkulationen
• nedsat åndenød;
• accelereret insulinabsorption;
• trykfald i lungecirkulationen.

Ikke-selektive beta-blokkere er primært designet til at bekæmpe koronar hjertesygdom. Disse lægemidler reducerer sandsynligheden for myokardieinfarkt. Evnen til at reducere mængden af ​​renin i blodet på grund af anvendelsen af ​​alpha-adenoblokatorov med hypertension.

Selektive betablokkere understøtter hjerte muskelens arbejde:

1. Normaliser hjertefrekvensen.
2. Fremme antiarytmisk virkning.
3. De har en antihypoksisk virkning.
4. Isoler nekroseområdet under et hjerteanfald.

Betablokkere er ofte ordineret til personer med fysisk og mental overbelastning.

Indikationer for brug af alfa-blokkere

Der er en række grundlæggende symptomer og patologier, hvor patienten er ordineret alfa-blokkere:

1. Med Raynauds sygdom (spasmer forekommer i fingerspidserne bliver fingrene svulmede og cyaniske, sår kan udvikle sig).
2. Med akut hovedpine og migræne.
3. Når der forekommer en hormonelt aktiv tumor i nyrerne (i chromaffinceller).
4. Til behandling af hypertension.
5. Ved diagnosticering af arteriel hypertension.

Der er også en række sygdomme, hvis behandling er baseret på adrenerge blokkere.

Nøgleområder hvor adrenerge blokkere anvendes: urologi og kardiologi.

Adrenerge blokkere i kardiologi

Vær opmærksom! Ofte forvirrede begreber: hypertension og hypertension. Hypertension er en sygdom, som ofte bliver kronisk. Med hypertension er du diagnosticeret med en stigning i blodtrykket (blodtryk), generel tone. Øget blodtryk er - hypertension. Således er hypertension et symptom på sygdommen, for eksempel hypertension. Med en konstant hypertensive tilstand øger en person risikoen for slagtilfælde eller hjerteanfald.

Brugen af ​​alfa-adenoblokere i hypertension er længe kommet ind i lægepraksis. Til behandling af hypertension anvendes terazosin-alpha1 adrenerge blokker. Det er den selektive blokering, der bruges, da hjertefrekvensen under påvirkning øges i mindre grad.

Hovedelementet i den antihypertensive virkning af alfa-blokkere er en blokade af vasokonstrictor-nerveimpulser. På grund af dette øges lumen i blodkarrene, og blodtrykket normaliseres.

Det er vigtigt! Ved antihypertensiv behandling skal du huske på, at hypertension har sine egne faldgruber i behandlingen: i nærværelse af alpha-adrenerge blokkere falder blodtrykket ujævnt. Den hypotoniske effekt er fremherskende i opretstående stilling, derfor kan patienten, når han ændrer holdningen, miste bevidstheden.

Adrenerge blokeringsmidler anvendes også i hypertensive kriser og hypertensive hjertesygdomme. Men i dette tilfælde har de en samtidig virkning. Høring af læge er påkrævet.

Det er vigtigt! Nogle alpha-blokkere klare ikke med hypertension, da de primært virker på små blodkar (derfor bruges de oftest til behandling af sygdomme i cerebral og perifer blodcirkulation). Antihypertensiv virkning mere karakteristisk for betablokkere.

Adrenerge blokkere i urologi

Adrenolytika anvendes aktivt til behandling af den mest almindelige urologiske patologi - prostatitis.

Anvendelsen af ​​adrenerge blokkere i prostatitis skyldes deres evne til at blokere alfa-adrenerge receptorer i glatte muskler i prostata og blære. Sådanne lægemidler som tamsulosin og alfuzosin anvendes til behandling af kronisk prostatitis og prostata adenom.

Blokers virkning er ikke begrænset til en kamp mod prostatitis. Præparaterne stabiliserer urinstrømmen, på grund af hvilke metaboliske produkter, patogene bakterier fjernes fra kroppen. For at opnå den fulde virkning af lægemidlet kræver en to-ugers kursus.

Kontraindikationer

Der er en række kontraindikationer for brugen af ​​adrenerge blokkere. For det første har patienten en individuel disposition for disse lægemidler. Med sinusblok eller sinus node syndrom.

I nærværelse af lungesygdomme (bronchial astma, obstruktiv lungesygdom) er behandling med adrenerge blokeringsmidler også kontraindiceret. I svære leversygdomme, sår, type I diabetes.

Denne gruppe af lægemidler er også kontraindiceret hos kvinder under graviditet og under amning.

Blokkere kan forårsage en række almindelige bivirkninger:

• kvalme;
• besvimelse;
• problemer med stolen;
• svimmelhed;
• hypertension (når position ændres).

Følgende bivirkninger (af individuel karakter) er karakteristiske for alfa-1 adrenerge blokering:

• fald i blodtryk
• stigning i hjertefrekvens
• sløret syn
• lemmer hævelse;
• tørst;
• smertefuld erektion eller omvendt et fald i ophidselse og seksuel lyst
• smerter i ryggen og i brystområdet.

Alpha-2-receptorblokkere resulterer i:

• fremkomsten af ​​angst;
• reducere hyppigheden af ​​vandladning.

Alfa1- og alpha2-receptorblokkerne forårsager desuden:

• hyperreaktivitet, som fører til søvnløshed
• smerter i underekstremiteterne og hjertet
• dårlig appetit.

adrenerge receptorer

Adrenoreceptorer alfa adrenoceptorer

Beta-adrenerge receptorer

ADR E N O M I M E T I C I

effekter

-skibe af slimhindehudens hud (i større grad)

-hjerne og hjerte (mindre fordi de er domineret af 2 receptor-dilaterende kar)

Ikke-catecholamin (indeholder kun 1 hydroxylgruppe i den aromatiske kerne). Få udsat for COMT - har en langvarig effekt. Forhåndsfører handling på fartøjerne.

2. Elever dilatation (aktiverer a1-receptorer fra iris radiale muskler)

3. Sænke intraokulært tryk (øger udstrømningen af ​​intraokulær væske).

1. Behandling af akut hypotension 0,1-0,5 ml 1% opløsning i 40 ml 5-40% opløsning af glucose

2. Rhinitis, conjunctivitis. 0,25% -0,5% opløsninger

3. Med lokalbedøvelse (for at reducere den resorptive effekt)

4. Inspektion af fundus

pupil dilation (kortere end atropin)

5. Behandling af åbenvinklet glaukom.

Stimulering af presynaptiske a2-adrenerge receptorer i CNS (brems).

Disse receptorer reducerer frigivelsen af ​​mediatorer ved stabilisering af den presynaptiske membran

(norepinephrin, dopamin og excitatoriske aminosyrer - glutamin, asparagin).

Hypotensiv effekt er forårsaget af et fald i udskillelse af radonrenalin til trykcellerne fra SDSC.

Det reducerer den centrale sympatiske tone og øger tonusnerven.

Α2 receptor lokalisering og deres stimuleringseffekter

Oblong hjerne - fald i tonen i det sympatiske nervesystem, hvilket øger vagusnervens tone.

Skib halvkugler - sedation, døsighed.

Bukspyttkjertel - hæmning af insulinsekretion.

Presynaptisk membran - reducere frigivelsen af ​​norepinephrin fra slutningen af ​​de sympatiske nerver. Øget udskillelse af acetylcholin fra slutningen af ​​de parasympatiske nerver.

I de senere år er disse præparater sjældent brugt, hvilket skyldes deres dårlige tolerance.

-sedation (døsighed, generel svaghed, nedsat hukommelse)

Alpha adrenoreceptorer

Stimulering af alfa-adrenerge receptorer forårsager:

- afslapning af intestinal glat muskel

- sammentrækning af urinledere, tarmsfinter og miltkapsler

vasokonstriktion, hæmning af intestinalmotilitet og dilaterede elever.

Epinephrin og norepinephrin har omtrent samme alfa-adrenostimulerende aktivitet.

Alfa-adrenoreceptorer er opdelt i subtypes alfa1 og alfa2. I begyndelsen blev alfa1-adrenerge receptorer kaldet postsynaptiske adrenerge receptorer og alfa 2-adrenoceptorer - præsynaptiske adrenerge receptorer af sympatiske slutninger. I øjeblikket er det kendt, at alpha2-adrenoreceptorer er placeret på postsynaptiske membraner.

Stimulering af alpha1-adrenoreceptorer fører til typiske alfa-adrenerge effekter - herunder indsnævring af karrene. Selektive alpha1-adrenoreceptorstimulerende midler er phenylephrin og methoxamin, og selektiv inhibitor er prazosin.

Stimulering af a2-adrenoceptoren fører til en præsynaptisk inhibering af norepinephrin-frigivelse fra sympatiske slutninger, og også til mange andre reaktioner - inhiberingen af ​​acetylcholin-frigivelse fra cholinerge endelser af lipolyse i fedtceller, hæmning af insulinsekretion, stimulering af blodpladeaggregering og vasokonstriktion af visse organer.

Selektive stimulatorer af alpha2-adrenoreceptorer er især clonidin og alfa-methylnoradrenalin (som er dannet in vivo fra methyldophy). Begge disse stoffer har en hypotensiv virkning, der interagerer med alpha2-adrenerge receptorer af stamme sympatiske centre, der er ansvarlige for at opretholde blodtrykket.

En selektiv alfa2-adrenoreceptorbloker er yohimbin.

Stimulering af alpha-adrenoreceptorer fører til en reduktion i vaskulær glatmuskel, bronchi, blære-sphincter og afslapning af tarmens glatte muskler. Se fanebladet. 3.1, fanebladet. 3.2 og fanen. 3.3

№ 2. Adrenoreceptorer, virkningerne af deres stimulering og blokade

Du læser en række artikler om antihypertensive (antihypertensive) lægemidler. Hvis du ønsker at få et mere holistisk syn på emnet, så start fra begyndelsen: En oversigt over antihypertensive stoffer, der virker på nervesystemet.

Adrenoreceptorer er receptorer, der er følsomme over for catecholaminer. Katekolaminer omfatter epinephrin (epinephrin), norepinephrin og deres precursor dopamin.

Som du bør huske fra den tidligere artikel om strukturen af ​​det sympatiske nervesystem, frigives adrenalin og norepinephrin i adrenalmedulla i blodet og er også mediatorer (ophidsetransmittere) i mange synapser (cellekontaktsteder, hvor nervøs spænding overføres).

Der er mange receptorer i vores krop, der er modtagelige for catecholaminer. Adrenalin og norepinephrin virker forskelligt på forskellige subtyper af adrenoreceptorer, så virkningerne af disse catecholaminer er også lidt anderledes. For eksempel komprimerer norepinephrin sammenlignet med adrenalin blodkar mere og forårsager en større stigning i blodtrykket.

Synapse struktur

Vi vender nu til opgørelsen af ​​typer og virkninger af adrenoreceptorer. Dette er materiale i løbet af normal fysiologi, men dets absorption vil give dig mulighed for nemt at forudsige både nyttige og bivirkninger af lægemidler, der virker på adrenerge receptorer.

Forenklet tabel ser sådan ud:

fald i vaskulær permeabilitet under inflammation

(disse receptorer er en "negativ feedback" mekanisme til beskyttelse mod over-stimulation med catecholaminer)

• øget hjertefrekvens
• stigning i hjertefrekvens (HR),
• øget ledning i hjerteledningssystemet,
• øget risiko for forskellige arytmier

• svækker styrken af ​​sammentrækninger
• fald i puls,
• nedbrydning af ledningsevne
• arytmi risikoreduktion

1. receptorstimulerende midler kaldes også mimetik (græsk mimētikos - efterligning) og agonister (lat. agon-kamp). For eksempel: adrenomimetika, β2-adrenoreceptoragonister.
2. Receptorblokkere kaldes antagonister (græsk anti-mod). Mindre ofte - (.) Litik (fra græsk. Lysis - opløsning). For eksempel:
   • anticholinergika kaldes også anticholinergics,
   • Calciumkanalblokkere (BPC'er) kaldes calciumantagonister (AH). Jeg vil fortælle om denne vigtige gruppe af antihypertensive stoffer separat.

I medicin brugt et stort antal stoffer, der påvirker de adrenerge receptorer.

På a-adrenoreceptorer virker:

1. alfa1-adrenoceptoragonister: xylometazolin, naphazolin, oxymetazolin påføres topisk på næsen til behandling af rhinitis og nasal kongestion, indsnævrer skibe har antikongestivny (decongestant) virkning.
2. alpha1-blokkere: medicin til behandling af hypertension og urologiske problemer.
3. alpha2-adrenomimetiki: lægemidler af central virkning til behandling af arteriel hypertension (clophelin osv.).
4. alpha2-adrenerge blokkere: yohimbin (potens stimulator).

B-adrenoreceptorer virker:

1. beta1-adrenomimetika: dobutamin, ibopamin. Disse er stimulerende midler til hjerteaktivitet ved akut hjertesvigt (for eksempel ved myokardieinfarkt).
2. β1-adrenerge blokkere: behandling af hypertension og kronisk hjertesvigt.
3. beta2-agonister :. salbutamol, fenoterol, terbutalin, aruterol etc. anvendes til udvidelse med bronkospasme og bronkial astma.

Var materialet nyttigt? Del link:

Alpha 2 adrenoreceptorer

Stimulering af alfa-adrenerge receptorer forårsager:

- afslapning af intestinal glat muskel

- sammentrækning af urinledere, tarmsfinter og miltkapsler

vasokonstriktion, hæmning af intestinalmotilitet og dilaterede elever.

Epinephrin og norepinephrin har omtrent samme alfa-adrenostimulerende aktivitet.

Alfa-adrenoreceptorer er opdelt i subtypes alfa1 og alfa2. I begyndelsen blev alfa1-adrenerge receptorer kaldet postsynaptiske adrenerge receptorer og alfa 2-adrenoceptorer - præsynaptiske adrenerge receptorer af sympatiske slutninger. I øjeblikket er det kendt, at alpha2-adrenoreceptorer er placeret på postsynaptiske membraner.

Stimulering af alpha1-adrenoreceptorer fører til typiske alfa-adrenerge effekter - herunder indsnævring af karrene. Selektive alpha1-adrenoreceptorstimulerende midler er phenylephrin og methoxamin, og selektiv inhibitor er prazosin.

Stimulering af a2-adrenoceptoren fører til en præsynaptisk inhibering af norepinephrin-frigivelse fra sympatiske slutninger, og også til mange andre reaktioner - inhiberingen af ​​acetylcholin-frigivelse fra cholinerge endelser af lipolyse i fedtceller, hæmning af insulinsekretion, stimulering af blodpladeaggregering og vasokonstriktion af visse organer.

Selektive stimulatorer af alpha2-adrenoreceptorer er især clonidin og alfa-methylnoradrenalin (som er dannet in vivo fra methyldophy). Begge disse stoffer har en hypotensiv virkning, der interagerer med alpha2-adrenerge receptorer af stamme sympatiske centre, der er ansvarlige for at opretholde blodtrykket.

En selektiv alfa2-adrenoreceptorbloker er yohimbin.

Stimulering af alpha-adrenoreceptorer fører til en reduktion i vaskulær glatmuskel, bronchi, blære-sphincter og afslapning af tarmens glatte muskler. Se fanebladet. 3.1, fanebladet. 3.2 og fanen. 3.3

№ 2. Adrenoreceptorer, virkningerne af deres stimulering og blokade

Du læser en række artikler om antihypertensive (antihypertensive) lægemidler. Hvis du ønsker at få et mere holistisk syn på emnet, så start fra begyndelsen: En oversigt over antihypertensive stoffer, der virker på nervesystemet.

Adrenoreceptorer er receptorer, der er følsomme over for catecholaminer. Katekolaminer omfatter epinephrin (epinephrin), norepinephrin og deres precursor dopamin.

Som du bør huske fra den tidligere artikel om strukturen af ​​det sympatiske nervesystem, frigives adrenalin og norepinephrin i adrenalmedulla i blodet og er også mediatorer (ophidsetransmittere) i mange synapser (cellekontaktsteder, hvor nervøs spænding overføres).

Der er mange receptorer i vores krop, der er modtagelige for catecholaminer. Adrenalin og norepinephrin virker forskelligt på forskellige subtyper af adrenoreceptorer, så virkningerne af disse catecholaminer er også lidt anderledes. For eksempel komprimerer norepinephrin sammenlignet med adrenalin blodkar mere og forårsager en større stigning i blodtrykket.

Synapse struktur

Vi vender nu til opgørelsen af ​​typer og virkninger af adrenoreceptorer. Dette er materiale i løbet af normal fysiologi, men dets absorption vil give dig mulighed for nemt at forudsige både nyttige og bivirkninger af lægemidler, der virker på adrenerge receptorer.

Forenklet tabel ser sådan ud:

fald i vaskulær permeabilitet under inflammation

(disse receptorer er en "negativ feedback" mekanisme til beskyttelse mod over-stimulation med catecholaminer)

• øget hjertefrekvens
• stigning i hjertefrekvens (HR),
• øget ledning i hjerteledningssystemet,
• øget risiko for forskellige arytmier

• svækker styrken af ​​sammentrækninger
• fald i puls,
• nedbrydning af ledningsevne
• arytmi risikoreduktion

1. receptorstimulerende midler kaldes også mimetik (græsk mimētikos - efterligning) og agonister (lat. agon-kamp). For eksempel: adrenomimetika, β2-adrenoreceptoragonister.
2. Receptorblokkere kaldes antagonister (græsk anti-mod). Mindre ofte - (.) Litik (fra græsk. Lysis - opløsning). For eksempel:
   • anticholinergika kaldes også anticholinergics,
   • Calciumkanalblokkere (BPC'er) kaldes calciumantagonister (AH). Jeg vil fortælle om denne vigtige gruppe af antihypertensive stoffer separat.

I medicin brugt et stort antal stoffer, der påvirker de adrenerge receptorer.

På a-adrenoreceptorer virker:

1. alfa1-adrenoceptoragonister: xylometazolin, naphazolin, oxymetazolin påføres topisk på næsen til behandling af rhinitis og nasal kongestion, indsnævrer skibe har antikongestivny (decongestant) virkning.
2. alpha1-blokkere: medicin til behandling af hypertension og urologiske problemer.
3. alpha2-adrenomimetiki: lægemidler af central virkning til behandling af arteriel hypertension (clophelin osv.).
4. alpha2-adrenerge blokkere: yohimbin (potens stimulator).

B-adrenoreceptorer virker:

1. beta1-adrenomimetika: dobutamin, ibopamin. Disse er stimulerende midler til hjerteaktivitet ved akut hjertesvigt (for eksempel ved myokardieinfarkt).
2. β1-adrenerge blokkere: behandling af hypertension og kronisk hjertesvigt.
3. beta2-agonister :. salbutamol, fenoterol, terbutalin, aruterol etc. anvendes til udvidelse med bronkospasme og bronkial astma.

Adrenerge receptorer og synapser

Indholdet

Overføre adrenerge påvirkninger ved hjælp af catecholaminer, som omfatter: 1) mæglerens mest sympatiske postganglioniske fibre og nogle centrale neuronal norepinefrin, 2) den største mediator af det ekstrapyramidale system, samt nogle mesokortikale og mesolimbiske tarmkanalen hos pattedyr dopamin, 3) det vigtigste hormon binyremarven adrenalin.

I de senere år har et stort antal værker været viet til catecholaminer og tætte forbindelser. Dette skyldes især det faktum, at i klinisk praksis er kritiske interaktioner mellem endogene catecholaminer, og en række af lægemidler, der anvendes til behandling af hypertension, psykiske lidelser, og så videre. D. Detaljer af disse lægemidler og interaktionen vil blive diskuteret i de efterfølgende kapitler. Her vil vi undersøge fysiologi, biokemi og farmakologi af adrenerge overførsel.

Syntese, opbevaring, frigivelse og inaktivering af catecholaminer Rediger

Syntese. Den antagelse, at syntesen af ​​epinephrin fra tyrosin og sekvensen af ​​syntesetrin (fig. 6.3) først blev foreslået Blashko i 1939. Siden da er alle relevante enzymer blevet identificeret, karakteriseret og klonet (Nagatsu, 1991). Det er vigtigt, at disse enzymer ikke har en absolut specificitet og derfor i reaktionen katalyseret af dem kan komme og andre endogene stoffer og lægemidler. Således decarboxylase aromatisk L-aminosyre (DOPA decarboxylase) kan katalysere ikke kun omdannelsen af ​​DOPA til dopamin, men også 5-hydroxytryptophan i serotonin (5-hydroxytryptamin) og metildofy - i en-metildofamin; sidstnævnte under påvirkning af dopamin-β-monooxygenase (dopamin-β-hydroxylase) bliver "falsk neurotransmitter" - en-metilnoradrenalin.

Den begrænsende reaktion af catecholaminsyntese er tyrosinhydroxylering (Zigmond et al., 1989). Enzym, der katalyserer denne reaktion tyrosinhydroxylase (tyrosin 3-monooxygenase) aktiveret ved stimulering af adrenerge neuroner eller celler af binyremarven. Dette enzym er subtratom proteinkinase A (cAMP-afhængig), Ca2 + -kalmodulinzavisimoy proteinkinase og proteinkinase C. Det menes, at det er under påvirkning af proteinkinase phosphorylering fører til en stigning i dets aktivitet (Zigmond et al, 1989 ;. Daubner et al, 1992).. Dette er en vigtig mekanisme til forbedring af syntesen af ​​catecholaminer med øget aktivitet af sympatiske nerver. Desuden er irritation af nerverne ledsaget af en forsinket stigning i ekspression af tyrosinhydroxylase-genet. Der er tegn på, at denne stigning kan skyldes ændringer på forskellige niveauer - transkription, RNA-processering, regulering af RNA stabilitet, oversættelse og stabiliteten af ​​enzymet (Kumer og Vrana, 1996). Den biologiske betydning af disse virkninger er, at forøget frigivelse af catecholaminer fastholdt deres niveau i nerveterminaler (eller celler fra binyremarven). Også kunne tyrosinhydroxylaseaktivitet inhiberes af catecholaminer mekanisme allosterisk modifikation; Således virker negativ feedback her. Mutationer af tyrosinhydroxylasegenet hos mennesker er blevet beskrevet (Wevers et al., 1999).

Beskrivelse af fig. 6.3. Syntese af catecholaminer. Til højre for pilene er enzymerne (i kursiv) og kofaktorer. Den sidste fase (adrenalin dannelse) går kun om medulla i binyrerne og nogle adrenalinholdige neuroner i hjernestammen.

Vores viden om mekanismerne og lokalisering i celle af syntese, opbevaring og frigivelse af catecholaminer er baseret på undersøgelsen af ​​organer med sympatisk indervering og adrenalmedulla. Med hensyn til organer med sympatisk indervering er næsten alle norepinefrin indeholdt i dem lokaliseret i nervefibrene - inden for få dage efter transektion af de sympatiske nerver er dens reserver helt udtømt. I cellerne i adrenalmedulla findes catecholaminer i såkaldte chromaffin-granulater (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Disse er vesikler indeholdende ikke kun catecholaminer i ekstremt høje koncentrationer (ca. 21% tørvægt), men også ascorbinsyre, ATP og et antal proteiner - kromograniner, dopamin-p-monooxygenase, enkephalin, neuropeptid Y og andre. Interessant nok har det N-terminale fragment af chromogranin A, vasostatin-1 antibakterielle og antifungale egenskaber (Lugardon et al., 2000). To typer vesikler blev fundet i slutningen af ​​de sympatiske nerver: stor elektron-tæt, svarende til chromaffin-granuler og lille elektron-tæt, der indeholdt noradrenalin, ATP og dopamin-P-monooxygenase associeret med membranen.

Hovedmekanismerne til syntese, opbevaring, frigivelse og inaktivering af catecholaminer er vist i fig. 6.4. I adrenerge neuroner dannes de enzymer, der er ansvarlige for syntesen af ​​norepinephrin, i kroppen og overføres af axoner til slutningerne. Hydroxylering af tyrosin med dannelsen af ​​DOPA og decarboxyleringen af ​​DOPA med dannelsen af ​​dopamin (fig. 6.3) forekommer i cytoplasmaet. Derefter transporteres ca. halvdelen af ​​den dannede dopamin ved aktiv transport i vesikler indeholdende dopamin-p-monooxygenase, og her omdannes dopamin til norepinephrin. Resten af ​​dopaminet gennemgår først deamination (med dannelsen af ​​3,4-dihydroxyphenyleddikesyre) og derefter O-methylering (med dannelse af homovanilsyre). I binyrens medulla er der 2 typer af catecholaminholdige celler: med noradrenalin og adrenalin. I sidstnævnte er der et enzym phenylethanolamin-N-methyltransferase. I disse celler forlader norepinephrin fra chromaffin-granuler til cytoplasma (tilsyneladende ved diffusion) og methyleres af dette enzym til adrenalin. Sidstnævnte er igen inkluderet i granulerne og opbevaret i dem indtil frigivelsestidspunktet. Hos voksne udgør adrenalin ca. 80% af alle catecholaminer i binyrens medulla; de resterende 20% er overvejende norepinephrin (von Euler, 1972).

Beskrivelse af fig. 6.4. De vigtigste mekanismer til syntese, opbevaring, frigivelse og inaktivering af catecholaminer. En skematisk repræsentation af den sympatiske ende. Tyrosin overføres ved aktiv transport til axoplasma (A), hvor den omdannes til DOPA ved virkningen af ​​cytoplasmatiske enzymer og derefter til dopamin (B). Sidstnævnte kommer ind i vesiklerne, hvor det bliver norepinephrin (B). Aktionspotentialet får adgang til Ca2 + -afslutning (ikke vist), hvilket fører til fusion af vesikler med den presynaptiske membran og frigivelsen af ​​norepinephrin (H). Sidstnævnte aktiverer a- og β-adrenoreceptorerne af den postsynaptiske celle (D) og går delvis ind i den (extraneuron-fange); i dette tilfælde er det tilsyneladende inaktiveret ved transformation under COMT's virkning på normetanephrin. Hovedmekanismen for inaktivering af norepinephrin er dens genoptagelse ved presynaptisk ophør (E) eller neuronal optagelse. Norepinephrin frigivet i den synaptiske kløft kan også interagere med presynaptiske a2-adrenoreceptorer (F), undertrykke sin egen frigivelse (prikket linje). I den adrenerge ende kan der være andre mediatorer (for eksempel peptider og ATP) - i de samme vesikler som norepinephrin eller i individuelle vesikler. AR-adrenoreceptor, JA - dopamin, ON-noradrenalin, NM-normetanephrin, P-peptid

Den væsentligste faktor, der regulerer adrenalinsyntesen (og følgelig den adrenale medulla's sekretoriske reserve) er glucocorticoider produceret af binyrens cortex. Disse hormoner gennem binyrebarkens portal system kommer i høj koncentration direkte til chromaffinmedulla cellerne og inducerer syntesen af ​​phenylethanolamin-N-methyltransferase i dem (figur 6.3). Under virkningen af ​​glucocorticoider øges aktiviteten i medulla af tyrosinhydroxylase og dopamin-p-monooxygenase også (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). En tilstrækkelig langvarig stress, der forårsager en forøgelse af sekretionen af ​​ACTH, fører derfor til en stigning i syntese af hormoner og kortikale (hovedsageligt cortisol) og adrenalmedulla.

Denne mekanisme virker kun hos de pattedyr (herunder mennesker), hvor chromaffinmedulla cellerne er helt omgivet af cortexceller. I burbot er for eksempel chromaffin og steroidsekreterende celler placeret i separate, ikke-relaterede kirtler, og adrenalin udskilles ikke fra den. Samtidig blev phenylethanolamin-N-methyltransferase hos pattedyr ikke kun fundet i binyrerne, men også i en række andre organer (hjerne, hjerte, lunger), det vil sige non-adrenal syntese af adrenalin er mulig (Kennedy og alie, 1991; Kennedy et al. 1993).

Lagrene af norepinephrin i slutningen af ​​adrenerge fibre genopfyldes ikke kun på grund af dets syntese, men også på grund af genoptagelsen af ​​frigivet norepinephrin. I de fleste organer er det netop genoptagningen, der sikrer ophør af norepinephrin. I blodkarrene og i andre væv, hvor de synaptiske klynger af adrenerge synapser er ret brede, er norepinephrin-genoptagelsen ikke så stor - en væsentlig del af den inaktiveres ved ekstraneuronfangst (se nedenfor), enzymatisk spaltning og diffusion. Og genoptagelsen af ​​norepinephrin i adrenerge slutninger og dets indtræden i synaptiske vesikler fra axoplasma går imod koncentrationsgradienten for denne mediator, og derfor udføres de ved anvendelse af to aktive transportsystemer, herunder passende vektorer. Opbevaring. På grund af det faktum, at catecholaminer opbevares i vesikler, kan deres frigivelse være ret præcist styret; Derudover udsættes de ikke for cytoplasmatiske enzymer og lækker ikke ud i miljøet. Biogene monoamintransportsystemer er blevet godt undersøgt (Schuldiner, 1994). Indfangningen af ​​catecholaminer og ATP ved isolerede chromaffingranuler synes at skyldes pH og potentielle gradienter skabt af H + -ATPasen. Overførslen af ​​et monoaminmolekyle til boblerne ledsages af emissionen af ​​to protoner (Browstein og Hoffman, 1994). Monoamintransport er forholdsvis diskriminerende. For eksempel kan det samme system tolerere dopamin, norepinephrin, adrenalin, serotonin og meta-1 '1-benzylguanidin, et stof der anvendes til isotopdiagnose af en tumor fra chromaffin-fokromocytomceller (Schuldiner, 1994). Vesikulær transport af aminer undertrykkes af reserpin; Under virkningen af ​​dette stof i de sympatiske slutninger og i hjernen er katekolaminernes reserver udtømt. Molekylære kloningsmetoder har detekteret adskillige cDNA'er relateret til vesikulære transportsystemer. De afslørede åbne læserammer, der tyder på kodning af proteiner med 12 transmembrane domæner. Disse proteiner skal være homologe med andre transportproteiner, for eksempel bærerproteiner, som medierer bakteriel resistens over for lægemidler (Schuldiner, 1994). Ændringer i udtrykket af disse proteiner kan spille en vigtig rolle i reguleringen af ​​synaptisk transmission (Varoqui og Erickson, 1997).

Catecholaminer (for eksempel norepinephrin) indført i blodet af dyr ophobes hurtigt i organer med rigelig sympatisk indervering, især i hjertet og milten. I dette tilfælde findes mærkede catecholaminer i sympatiske afslutninger; desympatiske organer akkumulerer ikke catecholaminer (se Browstein og Hoffman, 1994 review). Disse og andre data foreslog tilstedeværelsen af ​​catecholamin transportsystemer i membranen af ​​sympatiske neuroner. Det viste sig, at dette system afhænger af Na + og er selektivt blokeret af nogle stoffer, herunder kokain og tricykliske antidepressiva, såsom imipramin. Det har en høj affinitet for norepinephrin og noget mindre for adrenalin. Syntetisk beta-adrenostimulyator isoprenalin, dette system tolererer ikke. Neuronal indfangning af catecholaminer blev også kaldt type 1 anfald (Iversen, 1975). Proteinrensning og molekylær kloning har identificeret adskillige stærkt specifikke bærere af mediatorer, især højaffinitetsbærere af dopamin, norepinephrin, serotonin og en række aminosyrer (Amara og Kuhar, 1993; Brownstein og Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Alle tilhører en omfattende familie af proteiner, hvis generelle egenskaber omfatter for eksempel 12 transmembrane domæner. Tilsyneladende er specificiteten af ​​membranbærere højere end vesikulært. Derudover tjener disse bærere som anvendelsespunkter for stoffer som kokain (dopamintransportør) og fluoxetin (serotonintransportør).

De såkaldte indirekte sympatomimetika (for eksempel efedrin og tyramin) udøver deres indirekte indvirkninger som regel, der forårsager frigivelse af norepinephrin fra sympatiske slutninger. Således er det aktive princip i udnævnelsen af ​​disse lægemidler norepinephrin selv. Virkningsmekanismerne for indirekte sympatomimetik er komplekse. Alle er forbundet med vektorer, der tilvejebringer neuronal anfald af catecholaminer, og med dem går ind i aksoplasma; Samtidig bevæger bæreren sig til membranens indre overflade og derved bliver tilgængelig for norepinephrin (udvekslingsfremmet diffusion). Desuden forårsager disse lægemidler frigivelsen af ​​norepinephrin fra vesiklerne og konkurrerer med dem for vesikulære transportsystemer. Reserpine, som forårsager udtømning af norepinephrin i vesiklerne, blokerer også vesikulær transport, men indgår i modsætning til indirekte sympatomimetika ved en simpel diffusion (Bonish og Trendelenburg, 1988).

Ved udnævnelsen af ​​indirekte sympatomimetik blev der ofte observeret afhængighed (takykylaxis, desensibilisering). Så når du tager tyramin igen, falder dens effektivitet ganske hurtigt. Tværtimod ledsages gentagen administration af norepinephrin ikke af et fald i effekt. Desuden elimineres afhængighed af tyramin. Der er ingen endelige forklaring på disse fænomener, selv om nogle hypoteser er blevet udtrykt. En af dem er, at fraktionen af ​​norepinephrin, der er forskudt af indirekte sympatomimetika, er lille sammenlignet med den samlede reserver af denne mediator i adrenerge slutninger. Det antages, at denne fraktion svarer til boblerne i nærheden af ​​membranen, og det er fra dem, at norepinephrin er erstattet af en mindre aktiv indirekte sympatomimetisk. Vær så vidt, at indirekte sympatomimetik ikke forårsager en vej ud af slutningen af ​​dopamin-β-monooxygenase og kan virke i et calciumfrit medium - derfor er deres virkning ikke forbundet med eksocytose.

Der er også et ekstra-neuronalt katekolaminfangstsystem (type 2 anfald), som har en lav affinitet for norepinephrin, en lidt højere affinitet for adrenalin og endda en højere affinitet for isoprenalin. Dette system er udbredt: Det findes i celler af glial, lever, myokardium og andre. Extranauronal anfald blokeres ikke af imipramin og kokain. Under forhold med uforstyrret neuronoptagelse er dets rolle tilsyneladende lille (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Det er sandsynligvis vigtigere for fjernelse af blodkatecholaminer end for inaktivering af catecholaminer frigivet af nerveender.

Frigivelse. Sekvensen af ​​hændelser, hvor adrenalin frigives fra adrenerge slutninger under virkningen af ​​en nerveimpuls, er ikke fuldstændig klar. I adrenalmedulla er triggerfaktoren effekten af ​​acetylcholin frigivet af præganglioniske fibre på N-cholinerge receptorer af chromaffinceller. I dette tilfælde forekommer lokal depolarisering, Ca2 kommer ind i cellen, og indholdet af chromaffingranuler (adrenalin, ATP, nogle neuropeptider og deres precursorer, kromograniner, dopamin-β-monooxygenase) udvises ved exonitose. I adrenerge slutninger spiller Ca2 + -indtrængning gennem spændingsafhængige calciumkanaler også en central rolle i forbindelse med depolarisering af den præsynaptiske membran (virkningsmuligheder) og frigivelse af norepinephrin. Blokeringen af ​​calciumkanal N-typen medfører et fald i AN-tilsyneladende som følge af undertrykkelsen af ​​frigivelsen af ​​norepinephrin (Bowersox et al., 1992). Mekanismerne for eksocytose udløst af calcium involverer højt konserverede proteiner, som sikrer fastgørelse af vesikler til cellemembranen og deres degranulering (Aunis, 1998). En stigning i sympatisk tone ledsages af en stigning i blodkoncentrationen af ​​dopamin-β-monooxygenase og kromogranin. Dette antyder, at vesikeleksocytose er involveret i frigivelsen af ​​norepinephrin under stimulering af de sympatiske nerver.

Hvis syntesen og genoptagelsen af ​​norepinephrin ikke forstyrres, fører selv langvarig stimulering af de sympatiske nerver ikke til udtømningen af ​​denne neurotransmitters reserver. Hvis behovet for frigivelse af norepinephrin øges, træder i kraft reguleringsmekanismer. især rettet mod aktiveringen af ​​tyrosinhydroxylase og dopamin-p-monooxygenase (se ovenfor).

Inaktivering. Afslutning af norepinephrin og adrenalin skyldes: 1) genoptagelse ved nerveendinger, 2) diffusion fra synaptisk kløft og ekstra neuronal indfangning, 3) enzymatisk spaltning. Sidstnævnte skyldes to primære enzymer - MAO og KOMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Derudover er katekolaminer ødelagt af sulfotransferaser (Dooley, 1998). Samtidig er rollen som enzymatisk spaltning i den adrenerge synapse meget mindre end i det kolinerge, og omvendt anfald spiller først og fremmest ved inaktivering af catecholaminer. Dette fremgår f.eks. Af det faktum, at catecholamin-genoptagelsesblokerende midler (kokain, imipramin) signifikant forbedrer norepinefrins virkning og MAO og COMT-hæmmere kun meget svagt. MAO spiller en rolle i ødelæggelsen af ​​norepinephrin, fanget i axoplasma. COMT (især i leveren) er afgørende for inaktivering af endogene og eksogene blodkatecholaminer.

MAO og COMT er bredt fordelt i hele kroppen, herunder hjernen. Deres koncentration er højest i leveren og nyrerne. På samme tid er i adrenerge neuroner, COMT næsten fraværende. Disse to enzymer adskiller sig også i intracellulær lokalisering: MAO er overvejende forbundet med den ydre mitokondrie membran (inklusiv i adrenerge slutninger), og COMT er placeret i cytoplasma. Fra alle disse faktorer afhænger det af, hvilken måde catecholaminer vil opløses under forskellige forhold, såvel som virkningsmekanismerne af en række lægemidler. To MAO-isoenzymer (MAO A og MAO B) er blevet identificeret, og deres forhold i forskellige CNS-neuroner og forskellige organer varierer meget. Der er selektive inhibitorer af disse to isoenzymer (kapitel 19). Irreversible MAO A hæmmere øger biotilgængeligheden af ​​tyramin i en række fødevarer; Da tyramin forbedrer frigivelsen af ​​norepinephrin fra sympatiske slutninger, kan en kombination af disse lægemidler med tyraminholdige produkter forårsage en hypertensive krise. Selektive MAO B-hæmmere (for eksempel selegilin) ​​og reversible selektive MAO A-hæmmere (for eksempel moclobemid) er mindre tilbøjelige til at forårsage denne komplikation (Volz og Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO-hæmmere anvendes til behandling af Parkinsons sygdom og depression (kapitel 19 og 22).

Det meste af adrenalin og norepinephrin, der kommer ind i blodet - enten fra binyrens medulla eller adrenerge ende - er COMT-methyleret til henholdsvis henholdsvis metanephrin og normetanephrin (figur 6.5). Norepinephrin, som frigives under virkningen af ​​visse lægemidler (for eksempel reserpin) fra vesiklerne ind i axoplasmaet, deamineres først under virkningen af ​​MAO til 3,4-hydroxyfremmet aldehyd; sidstnævnte reduceres med aldehydreduktase til 3,4-dihydroxyphenylethylenglycol eller oxideres med aldehyddehydrogenase til 3,4-dihydroximidalsyre. Hovedkatalysatoren af ​​catecholaminer udskilt i urinen er 3-methoxy-4-hydroximidnic acid, som ofte (men ikke nøjagtigt) kaldes vanillyl mandelsyre. Den tilsvarende dopaminmetabolit, der ikke indeholder en hydroxylgruppe i sidekæden, er homovanilsyre. Andre metaboliske reaktioner af catecholaminer er vist i fig. 6.5. Måling af koncentrationerne af catecholaminer og deres metabolitter i blod og urin er en vigtig metode til diagnosticering af pheochromocytom (en catecholamin-udskillende tumor).

MAO-hæmmere (for eksempel pargylin og nialamid) kan forårsage en stigning i koncentrationen af ​​norepinephrin, dopamin og serotonin i hjernen og andre organer, der manifesteres af en række fysiologiske virkninger. Suppression af COMT-aktivitet ledsages ikke af levende reaktioner. Samtidig var COMT-hæmmeren entacapon ret effektiv i Parkinsons sygdom (Chong og Mersfelder, 2000, se også kapitel 22).

Beskrivelse af fig. 6.5. Metabolisme af catecholaminer. Både MAO og COMT er involveret i inaktivering af catecholaminer, men sekvensen af ​​deres handlinger kan variere. I det første tilfælde begynder katekolaminmetabolisme med oxidativ deaminering under virkningen af ​​MAO; Samtidig omdannes adrenalin og noradrenalin først til 3,4-hydroxymindaldehyd, som derefter enten reduceres til 3,4-dihydroxyphenylethylenglycol eller oxideres til 3,4-dihydroximidalsyre. Den første reaktion af den anden vej er deres methylering af henholdsvis COMT og methanephrin og normetanephrin. Derefter virker det andet enzym (i det første tilfælde COMT i den anden MAO), og de vigtigste metabolitter udskilles i urinen dannes: 3-methacy-4-hydroxyphenylethylenglycol og 3-methoxy-4-hydroxymindalsyre (vanillylmindalsyre). Fri 3-mærkning-C-4-hydroxyphenylethylenglycol omdannes i det væsentlige til vanillyl-amyndinsyre. 3,4-dihydroxyphenylethylenglycol og i en vis grad kan O-methylerede aminer og catecholaminer konjugeres med sulfater eller glucuronider. Axelrod, 1966, og andre.

For at kunne navigere i den fantastiske række virkninger af catecholaminer og andre adrenerge stoffer, er det nødvendigt at kende klassificering og egenskaber af adrenoreceptorer godt. Afklaringen af ​​disse egenskaber og de biokemiske og fysiologiske processer, der påvirkes af aktiveringen af ​​forskellige adrenoreceptorer, hjalp til med at forstå de forskellige og undertiden modstridende reaktioner fra forskellige organer til catecholaminer. Alle adrenoreceptorer er ens i strukturen (se nedenfor), men de er forbundet med forskellige systemer af de anden mediatorer, og derfor fører deres aktivering til forskellige fysiologiske konsekvenser (Tabeller 6.3 og 6.4).

For første gang blev antagelsen om eksistensen af ​​forskellige typer adrenoreceptorer lavet af Alquist (Ahlquist, 1948). Denne forfatter var baseret på forskelle i de fysiologiske reaktioner på adrenalin, norepinephrin og andre stoffer tæt på dem. Det var kendt, at disse midler kan, afhængigt af dosis, organ og specifik stof, forårsage både sammentrækning og afslapning af glatte muskler. Så, norepinephrin har en stærk stimulerende virkning på dem, men svage - hæmmende og isoprenalin - tværtimod; adrenalin har begge virkninger. I denne henseende foreslår Alquist at anvende notationen a og β for receptorer, hvor aktiveringen fører til henholdsvis kontraktion og afslapning af glatte muskler. Undtagelsen er de glatte muskler i mave-tarmkanalen - aktivering af begge typer receptorer forårsager normalt at de slapper af. Aktiviteten af ​​adrenostimulanter med hensyn til β-adrenoreceptorer falder i serierne isoprenalin> adrenalin noradrenalin og i forhold til a-adrenoreceptorer i serien adrenalin> noradrenalin "isoprenalin (tabel 6.3). Denne klassificering blev bekræftet af, at nogle blokeringsmidler (fx phenoxybenzamin) udelukkende påvirker sympatiske nerver og adrenostimulerende midler på a-adrenoreceptorer og andre (for eksempel propranolol) på β-adrenoreceptorer.

Efterfølgende blev β-adrenoreceptorer opdelt i β1-subtyper (især i myokardiet) og β2 (i glatmuskel og de fleste andre celler). Dette var baseret på, at adrenalin og norepinephrin virker lige på β1-adrenoreceptorer, men adrenalin virker 10-50 gange stærkere på β2-adrenoreceptorer (Lands et al., 1967). Selektive blokkere af β1- og β2-adrenoreceptorer (ch. 10) er blevet udviklet. Senere blev genet, som koder for den tredje undertype af β-adrenoreceptorer, β3, isoleret (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Da β3-adrenoreceptorer er ca. 10 gange mere følsomme over for norepinephrin end adrenalin, og er relativt resistente overfor blokeringsfunktioner som propranolol, kan de være ansvarlige for atypiske reaktioner hos nogle organer og væv til catecholaminer. Sådanne væv indbefatter især fedtholdige. Samtidig er β3-adrenoreceptors rolle i reguleringen af ​​human lipolyse endnu ikke klar (Rosenbaum et al., 1993; Kriefzal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Der er en hypotese om, at en prædisponering mod fedme eller insulinafhængig diabetes mellitus hos nogle populationer kan være forbundet med genpolymorfien af ​​en given receptor (Agpeg og HofTstedt, 1999). Af interesse er muligheden for at anvende selektive β3-blokkere til behandling af disse sygdomme (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenoreceptorer er også opdelt i subtyper. Den første grund til en sådan enhed var beviset for, at norepinephrin og andre a-adrenerge stimulatorer dramatisk kan undertrykke frigivelsen af ​​norepinephrin fra neuroner (Starke 1987, se også figur 6.4). Tværtimod fører nogle a-adrenerge blokkere til en signifikant forøgelse af mængden af ​​norepinephrin frigivet under stimulering af sympatiske nerver. Det viste sig, at denne mekanisme til at undertrykke frigivelsen af ​​norepinephrin ved princippet om negativ feedback medieres af a-adrenoreceptorer, der adskiller sig fra effektororganerne i deres farmakologiske egenskaber. Disse presynaptiske adrenoreceptorer blev kaldt a2, og de klassiske postsynaptiske adrenoreceptorer, a, (Langer, 1997). Clonidin og nogle andre adrenerge stimulatorer har en stærkere virkning på a2-adrenerge receptorer, og for eksempel phenylephrin og methoxamin - på a1-adrenerge receptorer. Der er få data om tilstedeværelsen af ​​presynaptiske a1-adrenoreceptorer i neuronerne i det autonome nervesystem. Samtidig er a2-adrenoreceptorer blevet fundet i mange væv og på postsynaptiske strukturer og endda uden for synapsene. Aktivering af postsynaptiske a2-adrenoreceptorer i hjernen fører således til et fald i sympatisk tone og synes tilsyneladende i høj grad at bestemme den hypotensive effekt af clonidin og lignende lægemidler (kapitel 10). I denne henseende bør ideer om udelukkende presynaptiske a2-adrenerge receptorer og postsynaptiske a1-adrenerge receptorer betragtes som forældede (tabel 6.3).

Molekylær kloning har afsløret flere andre undergrupper inden for begge a-adrenoreceptor subtyper (Bylund, 1992). Tre undergrupper af a, -adrenoreceptorer (a1A, a1B og a1D; tabel 6.5) blev fundet, forskellige i deres farmakologiske egenskaber, struktur og fordeling i kroppen. Samtidig er deres funktionelle funktioner næsten ikke undersøgt. Blandt a2-adrenoreceptorer blev også 3 a2B og a2C-undergrupper identificeret; Tabel. 6,5), forskellig i fordeling i hjernen. Måske kan mindst a2A-adrenoreceptorer spille rollen som presynaptiske autoreceptorer (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Tilsyneladende medieres reaktioner på aktiveringen af ​​alle typer adrenoreceptorer med G-proteiner, hvilket forårsager dannelsen af ​​andre mediatorer eller en ændring i ionkanalernes permeabilitet. Som allerede omtalt i ch. 2, omfatter sådanne systemer de 3 hovedproteinkomponenter - receptoren, G-proteinet og effektor-enzymet eller -kanalen. De biokemiske konsekvenser af aktiveringen af ​​adrenoreceptorer er i mange henseender de samme som de M-cholinerge receptorer (se ovenfor og tabel 6.4).

Adrenoreceptor struktur redigere

Adrenoreceptorer er en familie af beslægtede proteiner. Desuden er de strukturelt og funktionelt ligner et stort antal andre G-proteinkoblede receptorer (Lefkowitz, 2000), fra M-cholinerge receptorer til fotoreceptorprotein rhodopsin (Ch. 2). Undersøgelsen af ​​ligandbinding, anvendelsen af ​​specifikke mærker og rettet mutagenese har vist, at konservative transmembrane domæner er af afgørende betydning for affiniteten af ​​receptorer for ligander (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Tilsyneladende skaber de en slags lomme til liganden - ligner den dannet af transmembrane rhodopsin-domæner for det kovalent associerede retinal. I forskellige modeller er catecholaminer placeret i denne lomme enten parallelt (Strader et al., 1994) eller vinkelret (Hutchins, 1994) til overfladen af ​​membranen. Dekryptering af rhodopsins krystalstruktur gjorde det muligt at bekræfte en række hypoteser vedrørende strukturen af ​​receptorer koblet til G-proteiner (Palczewski et al., 2000).

Beta-adrenoreceptorer Rediger

Aminosyresekvensen af ​​transmembrane domænerne (dannelse af den presumptive lomme for adrenalin og noradrenalin) af alle tre subtyper af β-adrenoreceptorer viste sig at være 60% ens. Aminosyrer, der interagerer med separate funktionelle grupper af catecholaminmolekyler, blev detekteret ved metoden med rettet mutagenese i β2-adrenoreceptor.

Aktivering af alle p-adrenoreceptorer fører til en stigning i adenylatcyklaseaktivitet gennem Gs-proteinet (Kapitel 2; Taussig og Gilman, 1995). Samtidig akkumuleres cAMP, proteinkinase A aktiveres, talrige cellulære proteiner phosphoryleres og aktiveres (se nedenfor). Derudover virker Gs-protein direkte på de langsomme calciumkanaler i overflademembranen af ​​hjerteceller og skeletmuskler, hvilket øger sandsynligheden for deres åbning. Dette skaber en ekstra mulighed for at regulere disse organers funktion.

Proteinkinase A (cAMP-afhængig proteinkinase) betragtes som hovedmål for cAMP. I sin inaktive form er det en tetramer af to regulatoriske (R) og to katalytiske (C) underenheder. Bindende cAMP reducerer affiniteten af ​​regulatoriske underenheder til katalytiske 10.000-100.000 gange, frigør de regulatoriske underenheder og aktiverer de katalytiske underenheder (Francis og Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Aktiv proteinkinase A phosphorylerer forskellige cellulære proteiner, hvilket fører til virkningerne, der er karakteristiske for β-adrenoreceptoraktivering. Efter afslutningen af ​​virkningen af ​​proteinkinase A dephosphoryleres proteinerne ved phosphoproteinphosphataser. Specificiteten af ​​reaktionerne katalyseret af proteinkinase A, på grund af den kendsgerning, at den er forbundet med visse dele af cellemembraner. Dette link er igen medieret af de såkaldte ankerproteiner af proteinkinase A (Edwards og Scott, 2000).

Et typisk og bredt kendt eksempel på denne reaktionssekvens er aktiveringen af ​​hepatisk phosphorylase. Dette enzym katalyserer den begrænsende glycogenolysereaktion - omdannelsen af ​​glucose til glucose-1-phosphat. Dens aktivering sker som følger: Proteinkinase A phosphorylerer phosphorylase-kinase, og som igen phosphorylerer og derved aktiverer phosphorylase. På grund af en sådan kaskade af phosphoryleringsreaktioner finder en signifikant forbedring af signalet sted: det er tilstrækkeligt at aktivere kun få β-adrenoreceptorer, således at et stort antal aktive phosphorylase molekyler dannes efter kort tid.

Samtidig med aktiveringen af ​​hepatisk phosphorylase phosphorylerer proteinkinase A og derved inaktiverer et andet enzym, glycogensyntetase. Dette enzym katalyserer overførslen af ​​glucoserester fra UDP-glucose til glycogen, og dets inaktivering ledsages af inhibering af dannelsen af ​​sidstnævnte. Således hæmmer cAMP ikke kun dannelsen af ​​glucose fra glycogen, men hæmmer også dets syntese; begge fører til mobilisering af glucose fra leveren.

Lignende reaktioner fører til aktivering af hormonfølsom lipase (triglycerid lipase) og mobilisering af frie fedtsyrer fra fedtvæv. Denne lipase er phosphoryleret og aktiveres således af proteinkinase A. Sådan frigives catecholaminer yderligere substrater for oxidativ metabolisme.

I hjertet har aktiveringen af ​​β-adrenoreceptorer positive inotrope og kronotrope virkninger. Når disse receptorer stimuleres i kardiomyocytter, øges koncentrationen af ​​cAMP og fosforyleringen af ​​proteiner som troponin og phospholamban forøges. Dette kan påvirke både intracellulære Ca3 + fluxer og virkningerne af denne ion. Derudover kan Gs-protein direkte virke på langsomme calciumkanaler, hvilket øger sandsynligheden for deres åbning.

Alpha Adrenoreceptors Edit

Aminosyresekvensen for alle 6 subgrupper af a-adrenoreceptorer blev etableret baseret på strukturen af ​​tre a1-adrenoreceptor-gener (a1A, a1B og a1D; Zhong og Miimeman, 1999) og tre a2-adrenoreceptorgener (aM, a2B og a2C; Bylund, 1992). Det viste sig, at denne sekvens er helt i overensstemmelse med det fælles receptordesign med syv transmembrane domæner associeret med G-proteiner. Selvom a-adrenoreceptorer ikke er blevet undersøgt såvel som β-adrenoreceptorer, er deres struktur og dets forbindelse med affinitet for liganden og aktiveringen af ​​G-proteiner generelt de samme som for β-adrenerge receptorer (se ovenfor) og andre receptorer koblet med G-proteiner (Ch. 2). Aminosyresekvensen af ​​transmembrane domænerne i alle tre undergrupper af a, a-adrenoreceptorer og alle tre undergrupper af a2-adrenoreceptorer viste sig at være 75% ens.

Samtidig er ar og a2-adrenoreceptorer mellem sig ikke mere ensartede end a- og β-adrenoreceptorer (henholdsvis 30 og 40%).

Alfa2-adrenerge receptorer. Som det kan ses fra bordet. 6,4, a2-adrenoreceptorer kan kobles med en række effektorer (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Den første af de påvisede virkninger af aktivering af disse receptorer var inhibering af adenylatcyklase. Imidlertid er der i nogle tilfælde tværtimod en stigning i aktiviteten af ​​dette enzym, formidlet enten af ​​Py-underenhederne af protein G eller ved svag direkte stimulering af proteinet Gs. Den fysiologiske rolle af en stigning i adenylatcyclaseaktivitet er ikke klart. Aktivering af a2-adrenoreceptorer fører til opdagelsen af ​​kaliumkanaler afhængige af G-proteiner og som følge heraf hyperpolarisering. Aktivering af a2-adrenoreceptorer kan også ledsages af et fald i sandsynligheden for at åbne langsomme calciumkanaler; denne mekanisme medieres af G0 proteiner. Andre virkninger af aktivering af disse receptorer indbefatter acceleration af Na + / H + -udveksling, en forøgelse af aktiviteten af ​​phospholipase Cp2 og dannelsen af ​​arachidonsyre, en stigning i hydrolysen af ​​phosphoinosityl, en stigning i den intracellulære koncentration af Ca. Den sidste mekanisme skyldes reduktionen af ​​glatte muskler under virkningen af ​​a2-adrenostimulyatorov. Derudover har det vist sig, at aktivering af a2-adrenoreceptorer kan føre til stimulering af mitogenaktiverede proteinkinaser - tilsyneladende ved at frigive Ru-komplekset fra G-proteiner følsomme over for pertussis-toksin (Della Rocca et al., 1997; Richman og Regan, 1998 ). Denne og lignende mekanismer udløser aktiveringen af ​​tyrosinkinaser og hele den efterfølgende kæden af ​​hændelser (som peptidreceptorer koblet til tyrosinkinaser). Så, a2-adrenoreceptorer kan udløse flere systemer med intracellulær signaltransduktion, men hver enkelt rolle i konsekvenserne af aktiveringen af ​​disse receptorer er endnu ikke klar. Den vigtigste rolle i at hæmme frigivelsen af ​​norepinephrin fra sympatiske slutninger og ved at formindske den centrale sympatiske forudsætning (fører til et fald i blodtrykket) spilles af a2A-adrenoreioreptorami (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Derudover medierer disse receptorer delvist den beroligende virkning af selektive a2-adrenostimulerende midler og deres evne til at reducere den nødvendige dosis af indåndingsanæstetika (Lakhlani et al., 1997).

Alfa1-adrenerge receptorer. Disse receptorer er også forbundet med en række intracellulære signaltransduktionsmekanismer. Den vigtigste af disse er frigivelsen af ​​Ca2 * fra det endoplasmatiske retikulum ind i cytoplasmaet. Det skyldes tilsyneladende aktiveringen af ​​phospholipase Cβ protein Gq. Til gengæld forårsager fosfolipase Cβ hydrolyse af membranphosphoinositider med dannelsen af ​​to sekundære mediatorer - DAG og IF3. Sidstnævnte, der virker på den tilsvarende receptor, forårsager frigivelsen af ​​Ca fra det endoplasmatiske retikulum; DAG er en potent aktivator af proteinkinase C (Berridge, 1993), som også aktiveres af calcium. Ændringer i aktiviteten af ​​proteinkinaser - ikke kun proteinkinaser C, men også for eksempel et antal Ca2 + -calmodulinafhængige proteinkinaser (Dempsey et al., 2000; Braun og Schulmanm, 199S) er en vigtig bestanddel af reaktionen på aktiveringen af ​​a1-adrenoreceptorer. I nogle dyrearter stimulerer a1-adrenoreceptorer mobiliseringen af ​​glucose fra leveren. dette udføres for det første som følge af aktiveringen af ​​phosphorylase kinase frigivet af calcium, for det andet som følge af phosphorylering af proteinkinase C og som et resultat inaktivering af glycogensyntetase. Generelt fosforylerer proteinkinase C mange substrater, herunder membranproteiner, som danner ionkanaler, pumper og udvekslere (for eksempel Ca2 + -ATPase). Måske er disse mekanismer involveret i reguleringen af ​​ionpermeabiliteter.

Stimulering af a1-adrenoreceptorer fører også til aktiveringen af ​​phospholipase A2 og dannelsen af ​​arachidonsyre. Dets metabolisme langs cyclooxygenase- og lipoxygenasevejen ledsages af henholdsvis dannelsen af ​​prostaglandiner og leukotriener (kapitel 26). Alpha1-adrenostimulatorisk (herunder adrenalin) forårsager en forøgelse af fosfolipase A2's aktivitet i mange væv og cellekulturer, hvilket angiver vigtigheden af ​​denne vej. Under virkningen af ​​phospholipase D dannes phosphatidinsyre ud fra lecithin (phosphatidylcholin). Sidstnævnte selv kan spille rollen som en anden mediator, der forårsager frigivelsen af ​​calcium fra det endoplasmatiske retikulum, men desuden bliver det til DAG. Det har for nylig vist sig, at fosfolipase D tjener som anvendelsespunkt for ADP-ribosyleringsfaktoren (ARF) - hvilket betyder, at det kan spille en rolle i reguleringen af ​​intracellulær overførsel af makromolekyler. Endelig er der tegn på, at aktiveringen af ​​a-adrenoreceptorer i glatte muskler påvirker de langsomme calciumkanaler gennem G-proteiner.

I de fleste glatte muskler forårsager en stigning i intracellulær Ca + -koncentration en reduktion som følge af aktiveringen af ​​calciumafhængige proteinkinaser, såsom Ca2 + -calmodulinafhængig myosin-letkæde-kinase (i glat muskulatur udløses sammentrækning ved phosphorylering af disse kæder, Stull et al., 1990). På den anden side fører en stigning i den intracellulære Ca3 * -koncentration ved aktivering af a1-adrenoreceptorer tværtimod til afslapning som følge af Ca2 + -afhængige kaliumkanaleråbning og hyperpolarisering (McDonald et al., 1994).

Som i tilfælde af a2-adrenoreceptorer er der tilstrækkelig grund til at tro, at stimulering af a1-adrenoreceptorer fører til aktivering af mitogenaktiverede og andre proteinkinaser (for eksempel phosphatidylinositol-3-kinase), der regulerer cellevækst og proliferation (Dorn and Brown, 1999; Gutkind, 1998). Langvarig stimulering af disse receptorer forbedrer således væksten af ​​cardiomyocytter og vaskulære glatte muskler.

Presynaptiske a2 og β2 adrenoreceptorer spiller en vigtig rolle ved regulering af frigivelsen af ​​norepinephrin fra sympatiske endinger. Desuden kan presynaptiske a2-adrenoreceptorer undertrykke frigivelsen af ​​andre mediatorer fra centrale og perifere neuroner. Postsynaptiske a2 og β2 adrenoreceptorer findes på mange typer neuroner i hjernen. I periferien findes postsynaptiske a2-adrenoreceptorer på de bløde muskler i blodkarrene og andre organer (aktivering af disse receptorer fører til reduktion af glatte muskler), lipocytter og sekretoriske epithelceller (i tarmene, nyrerne og endokrine kirtler). Postsynaptiske β2-adrenoreceptorer er til stede i arbejdsmyokardiet (deres aktivering ledsages af en positiv inotrop virkning) på vaskulære glatte muskler og andre organer (aktivering ledsages af afslapning). Både a2 og β2 adrenoreceptorer er ofte placeret i områder fjernet fra adrenerge slutninger. Sådanne ekstrasynaptiske receptorer findes oftest på vaskulær glat muskel og blodlegemer (blodplader og leukocytter); de kan hovedsageligt aktiveres af catecholaminblod (adrenalin).

Postsynaptiske a1- og β1-adrenoreceptorer er derimod i perifere organer normalt placeret direkte i regionen af ​​adrenerge ender og aktiveres derfor hovedsageligt af mægleren frigivet fra disse ender. Der er mange af dem også i hjernen hos pattedyr.

Fordelingen af ​​de enkelte a1- og a2-adrenoreceptorundergrupper (se ovenfor) forstås ikke fuldt ud. Ved at anvende metoden til fluorescerende in situ hybridisering til at detektere RNA-receptorer og ved anvendelse af antistoffer, der er specifikke for individuelle receptorundergrupper, blev det vist, at a2A-adrenerge receptorer i hjernen kan være både presynaptiske og postsynaptiske. Disse og andre data tyder på, at receptorerne i denne undergruppe spiller rollen som presynaptiske autoreceptorer i centrale adrenerge neuroner (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Ved anvendelse af lignende metoder blev det konstateret, at a1A-adrenoreceptorer dominerer i glat muskler i prostata-kirtlen (Walden et al., 1997).

En langvarig effekt på catecholaminvæv ledsages af et gradvist fald i reaktionen på dem. Dette fænomen, der kaldes habituation, refraktoritet, takykylaxi og desensibilisering, begrænser signifikant varigheden og effektiviteten af ​​catecholaminer og lignende stoffer (kapitel 2). Desensibilisering er almindeligt kendt, men dens mekanismer er ikke helt klare. Mere detaljeret er de alle blevet undersøgt på eksemplet af β-adrenoreceptorer, hvis aktivering fører til dannelsen af ​​cAMP.

Der er tegn på, at mængden af ​​vævsrespons på catecholaminer reguleres på forskellige niveauer, herunder receptorer, G-proteiner, adenylatcyclase og phosphodiesterase. Således kan desensibilisering skyldes forskellige mekanismer; Derfor kan den manifestere sig på forskellige måder. Nogle gange (især med ændringer på receptoriveauet) vedrører det kun β-adrenostimulyatorov. Dette er den såkaldte homologe desensibilisering. I andre tilfælde reduceres reaktionen på mange stoffer, som forbedrer syntesen af ​​cAMP, koblet til receptoren som reaktion på virkningen af ​​den β-adrenerge stimulator. En sådan desensibilisering kaldes heterolog; Det kan også skyldes ændringer på receptorniveau, men det kan også påvirke andre stadier af den intracellulære signaleringskaskade.

En af de vigtigste mekanismer til hurtig regulering af β-adrenoreceptorfunktionen er phosphoryleringen af ​​disse receptorer, når de stimuleres af ligand. Som følge heraf reduceres receptorfølsomheden over for catecholaminer. Denne phosphorylering kan skyldes forskellige proteinkinaser, men dens virkninger er de samme - receptoren binder til Gs-proteinet og som følge heraf falder adenylatcyclaseaktivering.

Heterolog desensibilisering Rediger

En af proteinkinaser phosphorylerende G-proteinkoblede receptorer er proteinkinase A. Som allerede nævnt aktiveres den af ​​cAMP, som dannes af adenylatcyclase; sidstnævnte aktiveres igen ved stimulering af β-adrenoreceptorer. Således tilvejebringer proteinkinase A negativ tilbagemelding: Som reaktion på stimulering phosphoryleres β-adrenoreseptorer og desensibiliseres (Hausdorff et al., 1990). Det blev påvist, at β2-adrenoreceptorfosforylering forekommer i regionen af ​​den distale del af den tredje intracellulære sløjfe og den proximale del af det intracellulære (C-terminale) domæne (figur 6.6). Heterologisk desensibilisering skyldes phosphorylering af en del af den tredje intracellulære sløjfe (Clark et al., 1989). Tilsyneladende ændrer dette konformationen af ​​receptoren og som følge heraf forstyrres forbindelsen med Gs-proteinet.

Beskrivelse af fig. 6.6. B2-adrenoreceptor phosphoryleringssteder. På den ekstracellulære side er de foreslåede disulfidbroer mellem to ekstracellulære sløjfer vist, og i området for det ekstracellulære (N-terminale) domæne er to karakteristiske glycosyleringssteder for asparaginsyre (CR) vist. På den cytoplasmatiske side er proteinkinase A og K-adrenoreceptorkinase phosphoryleringssteder afbildet. Fosforylering af det intracellulære (C-terminale) domæne ved p-adrenoreceptorkinasen fører til binding til p-arrestinreceptoren og afbrydelse af receptorbindingen til protein G,. Denne mekanisme er baseret på homolog desensibilisering, mens phosphorylering af proteinkinase A fører til heterolog desensibilisering (se tekst). En zigzagformet figur afbilder palmitoylgruppen kovalent bundet i en p2-adrenoreceptor med Cys341. CBA-P-adrenoreceptorkinase, PKA-proteinkinase A. Collins et al., 1992.

Homolog desensibilisering Rediger

En specifik proteinkinase, β-adrenoreceptorkinase, phosphorylerer kun disse receptorer og kun når et stimulant er forbundet med dem (Benovic et al., 1986). Det viste sig, at det tilhører en familie, der omfatter mindst seks receptorkinaser associeret med G-proteiner. Disse kinaser, som danner familien GRK (G-protein-koblet receptor kinaser), phosphorylerer og derved regulerer funktionen af ​​de mange receptorer i denne familie. Da kinaser af GRK-familien kun virker på aktiverede receptorer forbundet med stimulanter, tilvejebringer de homologe-ligandspecifikke desensibilisering. Strukturen af ​​alle kinaser af GRK-familien er ens (Krupnick og Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Et eksempel på sådanne kinaser kan være kinase GRK1, tidligere kaldet rhodopsinkinase. Dette enzym regulerer funktionen af ​​fotoreceptorproteinet rhodopsin. GRK1-kinase findes overvejende i stænger og kegler, og for eksempel findes GRK2-kinase i en lang række celler. For ægte dovenskab er GRKI-kinase den eneste kinase af denne familie, for hvilken substratet (rhodopsin) er etableret; for resten af ​​kinaser af GRK-familien blev der ikke detekteret en klar forbindelse med en eller anden receptor. De β-adrenoreptiske receptorer aktiveret af stimulatorer interagerer med Gs-proteinet, hvilket forårsager dens nedbrydning til en underenhed a og Ru-komplekset (Ch.2). Sidstnævnte forbliver fastgjort på cellemembranen ved hjælp af en lipid (geranyl-geranyl) rest og på samme tid fremmer tilsyneladende bindingen af ​​p-adrenoreceptorer til membranen (GRK I kinase) med membranen eller stabiliserer denne binding. Dette sikrer phosphoryleringen af ​​β-adrenoreceptoren koblet til stimulatoren, som forekommer i området af flere serinrester nær det C-terminale fragment (figur 6.6).

Domænet der forbinder Ru-komplekset findes også i kinasen GRK3. GRK4- og GRK6-kinaser indeholder en palmitinsyrerest, og GRK5-kinase indeholder to hovedfosfolipidbindende domæner (Krupnick og Benovic, 1998). GRK-kinaser phosphorylerer mange andre G-proteinkoblede receptorer (herunder a1A- og a2A-adrenoreceptorer, thrombinreceptorer, angiotensinreceptorer) og nogle andre proteiner. GRK-kinasehæmmere kan reducere sværhedsgraden af ​​desensibilisering, og overekspression af GRK-familiekinaser i kardiomyocytter reducerer deres respons på p-adrenostimulerende midler (Koch et al., 1995). Interessant forekommer et fald i denne reaktion ofte i hjertesvigt, og der er tegn på, at sådanne patienter har øget ekspression af GRK-familiekinaser i myokardiet (Lingerer et al. 1993).

Hvis phosphorylering af den G-proteinkoblede receptor af proteinkinase A direkte fører til desensibilisering, er det åbenbart ikke tilstrækkeligt til phosphorylering af kinaser af GRK-familien i sig selv. Det menes at en anden reaktion bør forekomme, hvori et protein binder til den phosphorylerede receptor og ved allosterisk modifikation blokerer dets interaktion med G-proteinet. Faktisk taler vi om en hel familie af proteiner, der virker på en lignende måde i mange receptorer (Krupnick og Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). I tilfælde af G-proteinkoblede receptorer kaldes dette protein p-arrestin (fra den engelske arrestation - forsinkelse, stop), og i tilfælde af fotoreceptorceller er det simpelthen arrestationen. Fosforylering af receptoren accelererer dramatisk sin binding til anholdelse. Denne binding spiller en afgørende rolle i regulering af cellulære reaktioner på receptoraktivering.

Derudover forårsager effekten på stimulanterne receptorer en hurtig (inden for et par minutter) reversibel internalisering af receptoren og et langsommere (inden for timer) fald i deres antal. Betydningen af ​​internalisering er ikke helt klar. Der er tegn på, at det spiller en rolle i nogle (Daaka et al., 1998), men ikke i alle tilfælde af stimulering af mitogenaktiverede proteinkinaser som reaktion på aktivering af G-proteinkoblede receptorer (Schramm og Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Fra et kvantitativt synspunkt kan værdien af ​​internalisering til desensibilisering være lille, især fordi i mange celler i stadierne mellem aktiveringen af ​​β-adrenoreceptor og de endelige reaktioner af effektorproteiner er der en signifikant signalforøgelse. Ikke desto mindre er der tegn på, at internalisering kan dephosphorylere receptorer og genoprette deres følsomhed over for stimulanter. Reduktion af antallet af receptorer forårsager langvarig desensibilisering. Der er ingen tvivl om, at det er medieret af flere mekanismer, herunder en ændring i hastigheden af ​​receptoromsætning, transkriptionen af ​​deres gener og stabiliteten af ​​deres mRNA. Disse processer er komplekse og ikke fuldt ud forstået (Collins et al., 1992).

Der er tegn på internalisering og et fald i antallet af a2-adrenoreceptorer, selvom deres forskellige undergrupper har meget forskellige processer (Saunders og Limbird, 1999; Heck og Bylund, 1998). Derudover er der i en række værker blevet fundet internalisering og phosphorylering efter aktivering af stimulatoren og a-adrenoreceptorerne (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).