Hjerteglykosidvirkning

Første gangsinformation i 1543
For første gang brugt til behandling af Withering (Hvilling).
I Rusland studerede Botkin og Pelikan (eksperimentel laboratorium for Military Medical Academy).

Klassificering ved fysisk-kemiske egenskaber

POLAR
Strofantin (fra strophanthus)
Korglikon (fra lily of the valley)

MED HENSYN TIL Digoxin (Foxglove)
POLAR CELANID = IZOLANID (Foxglove)

upolære
Digitoxin (digitalis)

aglyconen
Steroid del
Den består af en steroidstruktur (cyclopentanperhydrophenanthrene), som er vedhæftet:
lactonring (umættet, med dens mætning dråber aktiviteten 10 gange).
hydroxylgrupper (værdi til bestemmelse
polaritet, proteinbinding, virkningsvarighed)
definerer:
- interaktion med receptoren i membranerne i hjertets myofibriller
- kardiotoniske effekt

glucones
Sukkerdelen (fra 1 til 4 molekyler, normalt 2) har den højeste aktivitet i glycosider med den mindste mængde sukkerarter
definerer:
- opløselighed
- fiksering i væv
- varighed af handling

SG er fremstillet af plantematerialer.
Kemisk analyse er vanskelig, og ved anvendelse af fremgangsmåden til "biologisk standardisering" fremstilles der således på frøerne i sacs udtrykt i vilkårlig enheder.
For 1 IE taget den laveste dosis af lægemidlet, hvilket forårsager hjertestop i løbet af et bestemt tidsrum.
Men nøjagtigheden af ​​metoden er relativ - et individuelt udvalg af doseringer er nødvendigt.

1. POSITIV FORELØMSFORANSTALTNING
(Styrkelse af myokardiekontraktioner) - systolisk
Forstærkning og forkortelse af systole, en stigning i slagtilfælde og minutvolumen, et fald i mængden af ​​resterende blod i hulrummene.

2. POSITIV TONOTROPISK AKTION
(Øget myokardetone) - systolisk Reduktion i størrelsen af ​​det dilaterede hjerte spiller også en rolle systolisk effekt - en mere fuldstændig udvisning af blod.

3. NEGATIV KRONOTROPISK AKTION
(Nedsat hjertefrekvens) - diastolisk.
Forlængelse og uddybning af diastol, hvilket øger hviletiden og effektiv ernæring af myokardiet.

Disse tre handlinger er terapeutiske.

4. NEGATIVE THROTTLE EFFECTS
(Forsinket lednings excitation)
I det uspecifikke væv i hjertet, hovedsagelig i det atrioventrikulære knudepunkt og Purkinje-fibre.
Graden af ​​ledning i muskelfibre i atrierne og ventriklerne stiger lidt.

5. POSITIV BATMOTROPISK AKTION (øget excitabilitet)
Forøget excitabilitet af Purkinje-fibre til de nervøse og humorale effekter, der bidrager til forekomsten af ​​ventrikulære arytmier.

Disse to virkninger opstår under overdosering.

1. Mekanismen for inotrop virkning af SG. (Styrkelse af myokardiekontraktioner).

Øget styrke og hastighed af myokardiekontraktioner

Tegn på SG inotrop virkning på EKG:
- forkortelse af QRST segmentet
- reduktion af ST-segmentet under den isoelektriske linje
- stigning i amplitude af en tand på R
- reduktion af T-bølgeamplitude
- ST-segmentnedgang
-stigningen i intervallet R-R

SG øger ikke kun hjerteets arbejde, men gør det også mere økonomisk.
Makrogenes sammenbrud er fuldstændig afbalanceret af resyntese.
SG skifter processen med dannelse af energi fra glykolytisk til mere økonomisk - aerob.

2. Mekanismen for tonotrope virkninger. (Øget myokardietone).
Faldet i diastol afslapning på grund af en stigning i tonen i hjertemusklen fører til et fald i størrelsen af ​​det dilaterede hjerte.

3. Negativ kronotrop virkning. (Reduktion af puls).

Et fald i hjertefrekvens skyldes en ændring i sinusknudepunktets (primære pacemaker) aktivitet.
Langsomt stigende diastolisk depolarisering forekommer i sinusnoden under diastol, hvilket bevirker dannelsen af ​​virkningspotentiale (det forårsager atriell kontraktion).
Følgelig bestemmes kontraktionsrytmen af ​​antallet af PD'er, der forekommer i sinusknudepunktet pr. Tidsenhed.

Frekvensen af ​​generering af PD bestemmes af:
1) Forøgelsesraten for diastolisk depolarisering
2) Niveau af kritisk depolarisering
Med en afmatning af diastolisk depolarisering og en stigning i det kritiske niveau udvikler sig bradykardi.

Vagusnerven forsinker stigningen i diastolisk depolarisering.
Sympatiske nerver reducerer niveauet for kritisk depolarisering.

Virkningen af ​​hjerte glycosider.

1) Den bradykardiske effekt af hjerteglycosider skyldes:
- øget vagale påvirkninger og
- eliminering af sympatiske impulser.

Forstærkning af vagale påvirkninger opstår refleks synokardial refleks
- med baroreceptorerne af sinokarotiden og
- aorta zoner med myokardreceptorer, kardiokardial refleks svarende til ændringer i myokardiel strækning.
Essensen af ​​disse reflekser er, at den øgede puls af blodtryk og en stærkere sammentrækning af ventriklerne i systole (på grund af SG's positive inotrope virkning) fører til aktivering af baroreceptorerne af syndo-aorta zoner og myokardiepressoreceptorer.
Irritation af disse receptorer ledsages af excitation af kernen i vagusnerven.

2) SG som følge af inotrop virkning eliminerer venøs stagnation og eliminerer årsagen til refleks takykardi.
Ved hjertesvigt er der en stigning i effektor sympatiske impulser (Bainbridge reflex), hvilket fører til takykardi.
Dette er en konsekvens af venøs stagnation og en forøgelse af venetrykket i de hule veners mund, da aktivering af strækningsreceptorerne lokaliseret i dette område forekommer.
Overdreven stimulering af disse receptorer forårsager øget excitation af sympatiske præganglioniske neuroner og en stigning i effektor sympatisk impulsering.

3) SG kan forårsage bradykardi indirekte ved at eliminere hypoxi (hvilket fører til et fald i den kritiske depolarisering af sinusknudepunktet og en stigning i rytmen.

På grund af sænkning af hjertefrekvensen forlænges diastolen, og under den langstrakte og dybe diastol strømmer mere blod ind i ventriklerne.
Når hjertefrekvensen sænkes, bliver hjertearbejdet mere økonomisk.

Hjerteglycosider

Hjerteglycosider er aktive aktive ingredienser i digitalis blade, strophanthus frø, lilje af dalfrugterne. Hjerte glycosider er blevet brugt i flere århundreder i medicin, og tidligere var de brugt til at behandle forskellige sygdomme, såsom tuberkulose, syfilis, epilepsi og så videre. I 1785 beskrev den engelske botaniker William Whiting først den fordelagtige virkning af infusionen af ​​digitalis-urt på betingelse af en kvinde med hjerteastma. Dette forårsagede en reel boom i brugen af ​​hjerte glycosider, men det blev hurtigt klart, at hjerte glycosider er farlige stoffer og med en lille overdosis kan forårsage alvorlig forgiftning. Som følge heraf skete interessen for disse stoffer hurtigt væk, og kun 150 år efter opdagelsen af ​​Whitering forekom den anden fødsel af hjerteglycosider, som for øjeblikket er et af de vigtigste midler til behandling af hjertesvigt.

De vigtigste symptomer på hjertesvigt er åndenød er særlig stærk under træning, hævelse af underekstremiteterne, takykardi, en stigning i hjertets størrelse, svaghed. Brugen af ​​hjerte glycosider fører til den gradvise forsvinden af ​​alle disse symptomer.

I strukturen af ​​hjerteglycosider er der to hoveddele:

- sukkerdelen (glycon), som er en kæde af sukkerarter, som kan være fra en til fire,

- ikke-sukker del (aglycon), som omfatter et steroidfragment og en lactonering.

Sukkerarter, som indgår i strukturen af ​​hjerteglycosider, bestemmer deres opløselighed for vand og lipider og påvirker derfor udviklingen og virkningsvarigheden af ​​lægemidler signifikant. Aglyconen er igen ansvarlig for hele spektret af hjerteglykosidvirkninger, herunder deres hjertevirkninger. Således kan vi konkludere, at glyconen bestemmer kinetikken, og aglyconen bestemmer farmakodynamikken for hjerteglycosider.

De vigtigste virkninger af hjerteglykosider på hjertet er

- øget hjertefrekvens

- vanskeligheder ved atrioventrikulær ledningsevne.

Den vigtigste af disse effekter er den første, der består i at øge både myokardiekontraktion og den maksimale frekvens af sammentrækning (positiv inotrop virkning). Mekanismen for dette er som følger. Hjerteglycosider har en depressiv virkning på Na + / K + -ATPase's aktivitet - et enzym, som spiller Na + / K + -pumpens rolle på overfladen. Som følge heraf øges koncentrationen af ​​intracellulært natrium, hvilket igen fører til en stigning i intracellulært calcium. Øget mængde calcium inde i cellen og er ansvarlig for at øge myokardial kontraktilitet. Som følge heraf øger hjerteffekten, øges hjerteffektiviteten, blodcirkulationen i den lille og store cirkel normaliseres, åndenød og hævelse dannes. Det er meget vigtigt, at hjerte glycosider ikke øger myokardisk iltbehov. Hjerteglykosider forårsager et fald i hjertefrekvensen. Denne effekt er forbundet med deres aktiverende virkning på midten af ​​vagusnerven i CNS, både direkte og som følge heraf stimulering af receptorer i aortabuen med øget hjerteudgang. Reduceret hjertefrekvens kombineret med positiv ionotropisk giver hjertet den mest effektive arbejds- og hvilemodus. Endvidere gør hjerte glycosider vanskelig atrioventrikulær ledningsevne til og med atrioventrikulær blok, samtidig med at myokardiet automatiseres og ophidses. Dette er især udtalt med giftige doser af stoffer. Denne virkning af hjerte glycosider betragtes som en bivirkning, men den har en uafhængig toksisk værdi, hvilket forårsager brugen af ​​disse lægemidler. antiarytmisk med paroxysmal supraventrikulær takykardi, atrieflimren. Det skal bemærkes, at virkningen af ​​hjerteglycosider på atrioventrikulær ledningsevne stiger med faldende koncentration af kaliumioner i blodet. Dette er vigtigt at huske, fordi med kombinationen af ​​hjerteglycosider med kaliumbesparende diuretika er toksiciteten af ​​hjerteglycosider stærkt forbedret. Sammenfatning af alle virkningerne af hjerteglycosider på et elektrokardiogram. Dette vil øge og forkorte QRS-intervallet (positiv inotrop virkning), øge RR-intervallet (bradykardi, indflydelsen af ​​vagusnerven) og øge PQ-intervallet (bremse den atrioventrikulære konduktivitet).

Af de ekstrakardiale virkninger af hjerteglycosider er de vigtigste:

- stigning i diuresis som følge af forbedring af renal blodgennemstrømning og hæmning af Na + / K + -ATPase aktivitet i nyrerne,

- fald i total perifer vaskulær resistens og stigning i perifer blodcirkulation,

Som et resultat af disse virkninger reduceres mængden af ​​cirkulerende blod, ædomer og stagnation i lungecirkulationen fjernes, og næringsstof og iltforsyning til perifere væv normaliseres.

Det vigtigste fra et klinisk synspunkt er hjerteglycosider i øjeblikket digitoxin, digoxin og strophanthin. De viser alle ovenstående virkninger og afviger kun i farmakokinetiske parametre. Strofantin anvendes kun intravenøst, det er et akut behandlingstab til akut hjertesvigt. Dens virkning udvikler sig relativt hurtigt (ca. 60 minutter), men varer relativt kort tid (op til 3 dage). Digitoxin påføres indeni, dets maksimale effekt udvikler sig om 10-12 timer og varer op til 3 uger. Digoxin har mellemliggende indikatorer. De fleste af digoxin udskilles af nyrerne uændret, hvorimod hoveddelen af ​​strophanthin og digitoxin indført i kroppen metaboliseres i leveren. Et karakteristisk træk ved hjerteglycosider er deres evne til materialekumulation, især stærk - i digitoxin. Dette tages i betragtning ved ordination af hjerte glycosider ved behandling af kronisk hjertesvigt. Behandlingsforløbet af sådanne patienter består som regel af mætningsbehandling, hvor patienten får en terapeutisk dosis af lægemidlet adskillige gange om dagen og vedligeholdelsesbehandling, når det er tilstrækkeligt en gang om dagen til at administrere lægemidlet for at opretholde terapeutiske koncentrationer af lægemidlet i blodet.

Karakteristiske bivirkninger af hjerteglykosider er hjerterytmeforstyrrelser, anoreksi (afvisning af mad), kvalme, opkastning (hovedsagelig af central oprindelse), lidelser i farvesyn, fotofobi. Dyspeptiske lidelser er som regel de første tegn på de toksiske virkninger af hjerteglycosider. I tilfælde af forgiftning med hjerte glycosider, fremgår alle de virkninger, de forårsager, beskrevet ovenfor, med større intensitet og kombineres med excitationen af ​​centralnervesystemet ved den type akut psykose. I alvorlige tilfælde opstår døden fra nedsat hjerteaktivitet (fuldstændig atrioventrikulær blok, ventrikelflimren, atrial fladder).

Hvis tegn på overdosering forekommer, skal administrationen af ​​hjerteglycosider straks annulleres, og foruden almindeligt accepterede foranstaltninger til fjernelse af ikke absorberet og absorberet gift fra mave-tarmkanalen, antagonister af hjerte glycosider, kaliumpræparater, unitiol (sulfhydryl donor), calciumbindende lægemidler (natriumcitrat, EDTA, Trilon B), antiarytmiske lægemidler (lidokain, difenin), atropin.

Da hjerteglycosider er stærkt giftige forbindelser, er der i øjeblikket en intensiv søgning efter såkaldte ikke-glycosidkardiotoniske midler. En række lægemidler af denne virkning er allerede indført i klinisk praksis. For eksempel er lægemiddeldopaminet, der er en forstadium for norepinephrin, i stand til at indirekte stimulere postsynaptiske adrenerge receptorer, og i terapeutiske koncentrationer udviser den en relativ selektivitet over for beta-1-adrenerge receptorer i hjertet. Et andet lægemiddel, der bruges til at øge myokardial kontraktilitet, dobutamin, er en selektiv beta-1 adrenerge agonist. Desværre har begge lægemidler betydelige bivirkninger - takykardi, provokerende arytmier, hypertension og en stigning i myokardisk iltforbrug. Amrinon og milrenon ligner hinanden hvad angår kemisk struktur og farmakologiske virkninger. Deres kendetegn er, at den førstnævnte anvendes hovedsageligt intravenøst ​​og virker i en kort periode, sidstnævnte kan bruges internt og varer længere. Disse er nye lægemidler, så deres kliniske betydning bør afklares ved længere erfaring med deres anvendelse. Det er imidlertid allerede klart, at de ikke er uden ulemper, især de forårsager frustration i mave-tarmkanalen og blodsystemet.

2.2.1. Hjerteglycosider

Hjerteglycosider er komplekse nitrogenfrie forbindelser af vegetabilsk oprindelse med kardiotonisk aktivitet. De har længe været brugt i traditionel medicin som decongestants. For mere end 200 år siden blev det konstateret, at de selektivt påvirker hjertet, forstærker dets aktivitet, normaliserer blodcirkulationen, hvilket er grunden til en decongestant effekt.

Hjerteglykosider findes i mange planter: foxglove, spring adonis, maj lily, yellowcone mv. Vokser i Rusland samt i strophanthus, der er hjemsted for Afrika.

I strukturen af ​​hjerteglycosider kan der skelnes mellem to dele: sukker (glycon) og ikke-sukker (aglycon eller genin). Aglyconet i dets struktur indeholder en steroid (cyclopentapergidrofenanthren) kerne med en fem- eller seksledet umættet lactonering. Den cardiotoniske virkning af hjerteglycosider skyldes aglyconen. Sukkerdelen påvirker farmakokinetikken (graden af ​​opløseligheden af ​​hjerteglycosider, deres absorption, membranpenetration, evnen til at binde til blodproteiner og væv).

De farmakokinetiske parametre for hjerte glycosider af forskellige planter varierer signifikant. På grund af lipofilicitet absorberes digitalis glycosider næsten fuldstændigt fra mave-tarmkanalen (75-95%), mens strophanthus glycosider med hydrofilicitet kun absorberes med 2-10% (resten ødelægges), hvilket tyder på en parenteral administrationsvej. I blod og væv binder glycosider til proteiner: en stærk forbindelse mellem digitalis glycosider bør noteres, hvilket i sidste ende fører til en lang ventetid og evne til at kumulere. Således frigives kun 7% af den administrerede dosis af digitoxin under den første banke. Inaktivering af hjerteglycosider udføres i leveren ved enzymatisk hydrolyse, hvorefter aglyconen med galde kan frigives i tarmlumen og reabsorberes; Denne proces er især karakteristisk for aglyconfoxgloven. De fleste glycosider udskilles gennem nyrerne og mave-tarmkanalen. Udskillelseshastigheden afhænger af varigheden af ​​fiksering i vævene. Fast fastgjort i vævet, og derfor har en høj grad af kumulation - digitoxin; glycosider, der ikke danner stærke komplekser med proteiner, er kortvirkende og lidt kumulative - strophanthin og korglikon. Digoxin og celanid er mellemliggende.

Hjerteglycosider er den vigtigste gruppe af lægemidler, der anvendes til behandling af akut og kronisk hjertesvigt, hvor svækkelsen af ​​myokardial kontraktilitet fører til dekompensation af hjerteaktivitet. Hjertet begynder at bruge mere energi og ilt til at udføre det nødvendige arbejde (effektiviteten falder), ioniske ligevægt forstyrres, protein og lipid metabolisme er opbrugt, hjertets ressourcer er opbrugt. Slagvolumenet falder efterfulgt af forringet blodcirkulation, hvilket resulterer i øget venetryk, udvikler venøs trængsel, hypoxi øges, hvilket bidrager til en stigning i hjertefrekvensen (takykardi), kapillærblodstrømmen sænkes, ødem opstår, diuresefald, cyanose og åndenød optræder.

De farmakodynamiske virkninger af hjerteglycosider skyldes deres virkning på hjerte-kar-systemet, nervesystemet, nyrerne og andre organer.

Kardiotoniske virkningsmekanismer er forbundet med virkningen af ​​hjerteglycosider på metaboliske processer i myokardiet. De interagerer med sulfhydrylgrupperne af transport Na +, K + -ATPaser af cardiomyocytmembranen, hvilket reducerer enzymets aktivitet. Den ioniske balance i myokardiet ændres: Det intracellulære indhold af kaliumioner falder, og koncentrationen af ​​natriumioner i myofibrillerne øges. Dette bidrager til en forøgelse af indholdet af frie calciumioner i myokardiet på grund af deres frigivelse fra det sarkoplasmiske retikulum og en stigning i udvekslingen af ​​natriumioner med ekstracellulære calciumioner. Forøgelsen af ​​indholdet af frie calciumioner i myofibriller bidrager til dannelsen af ​​kontraktil protein (actomyosin), der er nødvendigt for hjertesammentrækning. Hjerteglykosider normaliserer metaboliske processer og energi metabolisme i hjertemusklen, øger konjugationen af ​​oxidativ phosphorylering. Som følge heraf øges systolen betydeligt.

Forstærkning af systole fører til en stigning i slagvolumen, mere blod udstødes fra hjertet hulrum i aorta, blodtryk stiger, tryk og baroreceptorer er irriteret, centrum af vagus nerve stimuleres refleksivt og rytmen af ​​hjerteaktivitet sænker. En vigtig egenskab ved hjerteglykosider er deres evne til at forlænge diastolen - det bliver længere, hvilket skaber betingelser for hvile og næring af myokardiet, genopretning af energiforbruget.

Hjerteglycosider kan hæmme ledningen af ​​impulser langs hjertets ledningssystem, som følge af, at intervallet mellem sammentrækninger af atria og ventrikler forlænges. Ved at eliminere refleks takykardi som følge af utilstrækkelig blodcirkulation (Weinbridge refleks), hjerte glycosider bidrager også til forlængelsen af ​​diastol. I store doser øger glycosider hjerteautomatikken, kan forårsage dannelsen af ​​heterotopiske foci af excitation og arytmier. Hjerteglykosider normaliserer hæmodynamiske indeks, der karakteriserer hjertesvigt, og eliminerer dermed overbelastning: takykardi forsvinder, åndenød, nedsætter cyanose, ødem fjernes. diuresis stiger.

Nogle hjerteglycosider har en beroligende effekt på centralnervesystemet (adonis, lily of the valley). Den diuretiske effekt af hjerteglycosider skyldes primært forbedringen i hjertearbejdet, men deres direkte stimulerende virkning på nyrerne er også vigtig.

De vigtigste indikationer for udpegelse af hjerteglycosider er akut og kronisk hjertesvigt, atrieflimren og fladder, paroxysmal takykardi. Absolut kontraindikation er glycosidforgiftning.

Ved langvarig administration af glycosider er overdosis mulig (givet langsom udskillelse og evnen til at kumulere). ledsaget af følgende symptomer. På den del af mave-tarmkanalen - smerte i epigastrium, kvalme, opkastning: hjertesymptomer - bradykardi, takyarytmi, nedsat atrioventrikulær ledning; hjertesmerter i svære tilfælde - nedsat funktion af den visuelle analysator (farvevisionsforstyrrelse - xantopsi, makropsy, mikropsia). Diurese falder, nervesystemets funktioner forstyrres (spænding, hallucinationer osv.). Behandling af forgiftning begynder med afskaffelsen af ​​glycosid. Kaliumpræparater er ordineret (kaliumchlorid, panangin, kaliumorotat), da glycosider reducerer indholdet af kaliumioner i hjertemuskulaturen. Som antagonister af hjerteglycosider på virkningen på transporten af ​​ATPase i den komplekse terapi ved anvendelse af unithiol og difenin. Da hjerteglycosider øger mængden af ​​calciumioner i myokardiet, er det muligt at ordinere lægemidler, der binder disse ioner: ethylendiamintetraeddikesyre dinatriumsalt eller citrater. For at eliminere de arytmier, der forekommer, anvendes lidokain, difenin, propranolol og andre antiarytmiske lægemidler.

I medicinsk praksis anvendes forskellige præparater fra planter, der indeholder hjerte glycosider: galenisk, ikke-galenisk, men mest kemisk rene glycosider, for hvilke der ikke er behov for biologisk standardisering. Hjerte glycosider afledt fra forskellige planter varierer i farmakodynamik og farmakokinetik (absorption, evne til at binde til plasma og myokardieproteiner, neutraliseringshastighed og eliminering fra kroppen).

Et af de vigtigste glycosider af digitalis (lilla) er digitoxin. Dets handling begynder om 2-3 timer, den maksimale effekt opnås om 8-12 timer og varer op til 2-3 uger. Ved gentagen brug er digitoxin i stand til akkumulering (kumulation). Fra uldfoxglove er glycosid digoxin valgt, som virker hurtigere og mindre langsigtet (op til 2-4 dage), i mindre grad akkumuleres i kroppen sammenlignet med digitoxin. Endnu hurtigere og kortere er virkningen af ​​celanid (isolanid, der også er afledt af uldfoxglove. Da rævglovepræparater er relativt langsomme, men det er længe, ​​at det anbefales at anvende dem til behandling af kronisk hjertesvigt såvel som i hjertearytmi. Celanid kan, givet dets farmakokinetik, ordineres til akut hjertesvigt intravenøst.

Spring adonis præparater (adonizid) opløses i lipider og i vand, absorberes ikke fuldstændigt fra mave-tarmkanalen, har mindre aktivitet, virker hurtigere (i 2-4 timer) og kortere (1-2 dage), i mindre grad binde til blodproteiner. På grund af den udtalte beroligende effekt er adonispræparater ordineret til neurose, øget excitabilitet (Bechterew-blanding).

Strophanthan-præparater er meget opløselige i vand, dårligt absorberet fra mave-tarmkanalen, derfor indtager de en svag, upålidelig virkning. De er ikke stærkt bundet til plasmaproteiner, og koncentrationen af ​​frie glycosider i blodet er meget høj. Når de administreres parenteralt, virker de hurtigt og kraftigt, ikke længe i kroppen. Glycosidet af strophanthus strophanthin administreres normalt intravenøst ​​(muligvis subkutan og intramuskulær administration). Effekten observeres efter 5-10 minutter, hvor effekten varer op til 2 dage. Strophanthin anvendes til akut hjertesvigt, som forekommer i dekompenserede hjertefejl, myokardieinfarkt, infektioner, forgiftning mv.

Farmakodynamik og farmakokinetik af lily of the valley er tæt på strophanthus præparater. Korglikon indeholder mængden af ​​lily af dalen glycosider, anvendes intravenøst ​​til akut hjertesvigt (som strophanthin). Urtemedicin - tinktur af liljen i dalen, når den indgives oralt, har en svag stimulerende virkning på hjertet og beroliger på centralnervesystemet, kan øge aktiviteten og toksiciteten af ​​hjerteglycosider.

Udpeget indenfor eller intravenøst ​​(jet eller dryp).

Fås i tabletter på 0,00025 g hver i 1 ml ampuller med en 0,025% opløsning.

Det indgives intravenøst ​​(i en isotonisk opløsning af natriumchlorid) og intramuskulært.

Fås i 1 ml ampuller med 0,025% opløsning.

Fås i 1 ml ampuller med 0,06% opløsning.

HEART GLYCOSIDES. - Svar på spørgsmål om farmakologi.

Ethvert studiearbejde er dyrt!

100 p bonus for den første ordre

Hjerteglycosider er nitrogenfrie stoffer af vegetabilsk oprindelse, der er baseret på steroidkernen, som har en meget specifik tonisk effekt på hjertet og danner basis for behandling af hjertesvigt (cardiotonics).

Hjerteglycosider er sammensat af glycon - sukkerdelen af ​​molekylet; og aglycon er ikke en sukkerdel af molekylet. Glycon bestemmer opløseligheden af ​​hjerteglycosid, graden af ​​dets biotransformation og udskillelse fra kroppen, dvs. bestemmer hovedsagelig farmakokinetiske egenskaber. Aglyconen er repræsenteret af en umættet lactonkerne, med hvilken hjerteglycosidet binder myofibrillerne i hjertet med en membran og har en specifik kardiotonisk virkning.

Biologisk standardisering anvendes til at bestemme aktiviteten af ​​hjerteglycosider.

Behovet for det skyldes den lave bredde af den terapeutiske virkning af glycosider; umuligheden af ​​at bestemme dem ved brug af almindelige fysisk-kemiske metoder; kort holdbarhed af lægemidlet.

Biologisk standardisering udføres på frøer. ICE (frøhandlingsenheder) er dosis af et stof, der forårsager hjertestop hos de fleste dyr i forsøgsgruppen (3 af 5). Der er også KED (cat action units) og GED-dukke action enheder.

- infusion af foråret adonis urt (adonizid).

Fig. 20. Virkningsmekanismen for hjerteglycosider

Hjerteglycosider blokerer sulfhydrylgrupperne i Na +, K + -afhængige ATP-fasen, hvilket fører til en stigning i Na + -koncentrationen inde i cellen og en stigning i Ca2 + -koncentrationen, som efterlader det sarkoplasmatiske retikulum og kommer ind udefra cellen (fra glycocalyx). Calciumioner binder til troponin og aktiverer den Ca2 + -enzymafhængige ATP-fase. Som følge heraf er ATP dephosphoryleret, som ledsages af frigivelse af energi, som anvendes til dannelse af actomyosinkomplekser, hvilket fører til øget sammentrækning af cardiocytter og hjertemuskel som helhed.

Store farmakodynamiske virkninger.

1. Positiv inotrop virkning - systole øges; øger slagtilfælde og minutvolumen af ​​blodcirkulationen. På kardiogrammet øges R-bølge, QRS-komplekset indsnævres.

2. Negativ kronotrop virkning - sænkning af hjertefrekvens, diastol forlængelse.

3. Negativ dromotrop virkning - reduktion i impulsgennemtrængningshastigheden i hjertets ledende væv, især i arthritis-ventrikulærnoden og i andre afdelinger.

4. En positiv badmotropisk effekt er en stigning i kardiomyocyternes spænding, som følge af en forøgelse af hjertets følsomhed overfor humorale faktorer.

Vedtaget klassificering af hjerte glycosider ved farmakokinetiske parametre:

Ikke-polære hjerteglycosider (lipofile):

Polære hjerte glycosider

Suge. Præparaterne fra gruppe I absorberes godt i mavetarmkanalen, har høj lipidopløselighed. Anvendes primært til oral administration. Absorption udføres hovedsagelig ved hjælp af passiv diffusion, falder med stigende surhed i mavesaft, øget intestinalmotilitet, nedsat mikrocirkulation.

Præparaterne fra gruppe II adskilles praktisk taget ikke i mave-tarmkanalen, administreres intravenøst, fortyndes med isotonisk NaCl-opløsning før indgivelse.

I blodplasma danner hjerte glycosider komplekser med albumin. Med et fald i polariteten bliver deres forbindelse med proteiner stærkere.

Forberedelser af gruppe I binder godt til transportproteiner (60-95%), som følge heraf kommer effekten ikke straks, præparaterne er tilbøjelige til kumulation.

Narkotika i gruppe II er lidt forbundet med proteiner (5%) på grund af

Denne effekt manifesterer sig hurtigt.

Ved hypoalbuminæmi falder bindingen mellem hjerteglycosider og proteiner.

I kroppen fordeles hjerte glycosider jævnt. De påvirker hjertemusklen på grund af deres binding til stærkt specifikke receptorer i membranerne af cardiomyocytter.

Præparaterne fra gruppe I er godt opløst i lipider, der er i stand til

akkumuleres i det subkutane fedt.

I. Halveringstiden (t1 / 2) er lang (for digitoxin, 165 timer).

II. t1 / 2 kort (8 timer).

Indikationer for brug.

1. Kronisk hjertesvigt som følge af myokarditis, hjertehudsygdomme som følge af alvorlige skader, septik, brændechok, som følge af strålingssygdom (hovedsageligt gruppe I-lægemidler).

2. Akut hjertesvigt (primært anvendt lægemiddelgruppe II).

3. Behandling af takyarytmier.

Funktioner ved udnævnelsen af ​​narkotika digitalis.

Digitalis præparater ordineret af ordningen, efter digitalisering.

Digitalisering (mætning) udføres i løbet af ugen, i løbet af denne periode er lægemidlet ordineret ifølge ordningen i doser, der er nødvendige for at mætte blodtransportproteinerne. I den efterfølgende overførsel til vedligeholdelsesdoser, der forhindrer kumulation.

På den del af det kardiovaskulære system - bradykardi til den anti-ventrikulære blok, er ekstrasystoler mulige.

1. På den del af mave-tarmkanalen - kvalme, opkastning, mavesmerter i mangel af appetit, diarré

2. På syvende organers side - mindskelse af synsskarphed, forstyrrelse af indkvartering, ændring i farveopfattelse (overvejelse af gulgrøn tone), skjælvning af objekter.

3. Psykoneurotiske lidelser - svaghed, træthed, søvnløshed, depression, vrangforestillinger, hallucinationer

4. Endokrine lidelser - gynækomasti, impotens hos mænd, menstruationsforstyrrelser hos kvinder.

Hjælpemidler til hjerteglykosidforgiftning.

- kaliumpræparater til normalisering af ionbalancen i kardiomyocytter (daglig dosis - 60-100 g). For at forhindre mulige dyspeptiske lidelser er det bedre at bruge opløsningen oralt;

- Unithiol - lægemolekyle indeholder SH-gruppen og er i stand til at genoprette aktiviteten af ​​Na +, K + -afhængig ATP-fase af cardiomyocytter;

- anvendelse af komplekser (stoffer, der er i stand til at binde en selektiv mængde Ca2 + ioner) - EDTA (ethylendiamintetraeddikesyre, Trilon B).

FARMA / 7. KORT GLYCOSIDER Forelæsninger

Disse er stoffer, hvis hovedaktion manifesteres i hjertet med sin utilstrækkelige funktionelle evne.

Kilder til deres kvittering er:

fra planten strophanthus (strophanthin)

digitalis (digitoxin, digoxin, celanid)

Der er 2 dele i den kemiske struktur:

aglycon - hovedkomponenten

glycon - sukkerholdig rest.

Alle glycosider har den samme aglycon, den kemiske struktur er baseret på en polycyklisk gruppe tsiklopentanpergidrofenantrena, den indeholder en lactongruppe, som bestemmer de specifikke virkninger af hjerte glycosider.

Glykonen er en sukker del af molekylet knyttet til aglyconen, det bestemmer forskellen i glycosider: i digitoxin består den af ​​3 molekyler af digitaloxy, i strophanthin - fra glucose, etc.

Farmakokinetik - bestemmes primært af molekylernes polaritet, og det afhænger af antallet af OH- (hydroxylgrupper) i aglyconen. Baseret på dette er der tre grupper af hjerteglykosider:

Gruppe 1 - POLAR HEART GLYCOSIDES - 4-6 OH-grupper er i dissocieret tilstand (strophanthin, Korglikon). Deres vigtigste egenskaber er:

Velopløseligt i vand, men dårligt i fedtstoffer

dårligt absorberet i mave-tarmkanalen, biotilgængelighed på ca. 3-5%, derfor ikke indgivet oralt

dårligt bundet til proteiner har den aktive fraktion hurtigt en helbredende virkning

udskilles gennem nyrerne

2. gruppe - ikke-polære hjerte glycosider - er i den ufordelte tilstand (digitoxin, methyldigitoxin), har følgende egenskaber:

dårligt opløselige i vand, godt i fedtstoffer

godt absorberet i fordøjelseskanalen, biotilgængelighed på ca. 100%

i blodet er op til 90% bundet til proteiner (albumin), det vil sige, at der er mange inaktive fraktioner, den langsomme virkning

de fleste af dem metaboliseres i leveren og udskilles derefter i form af inaktive metabolitter med nyrerne

deltagelse i hepato-intestinal cirkulation op til 25%, hvilket sikrer et langt ophold af stoffet i kroppen

udpeget udelukkende af mund i piller.

Gruppe 3 - RELATIVT POLAR HJERT GLYCOSIDER - har nogle OH-grupper, som giver dem en vis polaritet (digoxin, celanid), kan følgende egenskaber noteres:

biotilgængelighed på ca. 40-50%

opløses godt i vand og fedtstoffer

Ca. 7-8% deltager i hepato-intestinal cirkulation

foreskrevet i tabletter og ampuller

Tabletter er foreskrevet i henhold til mætningsskemaet (digitalisering), i deres anvendelse er der 2 perioder: Digitaliseringsperioden, perioden for vedligeholdelsesdoser. For sådanne lægemidler er det vigtigt at bruge begrebet "elimineringsfaktor for CE" - dette er mængden af ​​lægemidlet, der metaboliseres og udskilles fra kroppen inden for 24 timer.

Jo højere elimineringskvoten er, desto lavere er risikoen for kumulation (ophobning) af lægemidlet i kroppen, dette sker som følge af hepatoterminalcirkulationen.

I strophanthin KE = 40-50% (ingen kumulation), digitoxin (KE = 7%) - her ved genudnævnelse sker kumulation, og der kan være fare for forgiftning.

Mætningsdosis er den dosis af hjerteglycosidpræparatet, under hvilken den terapeutiske virkning på kroppen opnås, og der er ingen toksisk virkning.

Hjerte glycosider har en lignende virkning på kroppen, hovedvirkningerne er realiseret i hjertet:

kardiotonisk effekt (positiv inotropisk) - styrken af ​​hjertekontraktioner stiger, systolisk tryk stiger

negativ kronotrop virkning - sænker hjertefrekvens, bradykardi

negativ dromotrop virkning - inhibering af myokardiel ledning

toksisk virkning i tilfælde af overdosering (positiv bathmotropic effekt) - øger myokardieets excitabilitet.

Overvej virkningen af ​​hjerteglycosider på kardiomyocytter:

hjertefrekvensen øges uden at øge myokardisk iltbehov

positiv effekt på myosin ATP-azu, forbedret energireduktion

arbejdet med Na-Ca-oinoobmennik, som fjerner calciumioner i bytte for natriumioner, er hæmmet

Na-K-ATPase-aktivitet falder i terapeutiske doser med 5-7%

dermed de kliniske virkninger af glycosider:

hjerteudgangen stiger

hammerens hastighed er stigende

bedre blodforsyning til indre organer

Symptomer på hjertesvigt reduceres (venøs trykfald, ødem, akrocyanose forsvinder).

n. H-XP depressor

Indflydelse på cellerne i det ledende system:

direkte hæmning af natrium-kalium-ATPase

bremsning af en ny impulsbølge

refleks excitation af midten af ​​vagus (bradykardi og et fald i konduktivitet).

Klinisk manifesteres dette ved en antiarytmisk virkning, myogen dilatation, slukning af heterotopisk excitationsfoci, som frembringer yderligere excitation. Terapeutisk værdi - med supraventrikulære arytmier.

En uønsket bivirkning opstår ved overdosering. Årsagen er reduktionen af ​​hvilepotentialet i cellerne i det ledende system på grund af inhiberingen af ​​aktiviteten af ​​mere end 10% natrium-kalium-ATPase. Dette øger myocardiumets excitabilitet, hvilket er klinisk manifesteret heterotopisk foci for excitation. I ventriklerne genererer det ekstrasystoler, øger excitabiliteten af ​​sinusknudepunktet og det går ud af kontrollen af ​​vaguset, der dannes arytmier i hjertet.

EKSTRAKKARDIALE VIRKNINGER AF HJERT

beroligende effekt - urtepræparater af hjerte glycosider kan anvendes til behandling af neurose:

infusion af foråret adonis urt

Bekhterevs medicin (adonis forår, natriumbromid, kodein)

diuretisk virkning - på grund af øget diurese reabsorption af natrium i nyrernes proksimale tubuli hæmmes, natrium-kalium-ATPase af renale tubulære cellemembraner hæmmes, ødem nedsættes.

KLASSIFICERING af hjerteglycosider efter virkningsvarighed.

Forberedelser til hurtig indsats:

Ved intravenøs administration er den maksimale virkning efter 0,5-2 timer, den latente periode på 5-10 minutter, virkningsvarigheden er 8-12 timer.

NØDVÆRDIGHEDER (relativ polaritet):

det påføres både indeni og intravenøst:

intravenøs - maksimal effekt efter 2-5 timer, latent periode 5-30 minutter, virkningsvarighed 10-12 timer

indeni - den maksimale effekt efter 4-6 timer, den latente periode på 1-2 timer, varigheden af ​​24-36 timer.

FORBEREDELSER FOR LANGTIDSAKTION (ikke-polære glycosider):

Kun indeni - den maksimale virkning efter 6-12 timer, den latente periode på 2-3 timer, varigheden af ​​effekten er 2-3 dage.

INDIKATIONER til brug af hjerte glycosider:

akut hjerteinsufficiens (strophanthin, Korglikon - intravenøst ​​fortyndet i en fysisk opløsning eller 5% glucose injiceret meget langsomt)

kronisk hjertesvigt forårsaget af systolisk dysfunktion i venstre ventrikel (her er glycosiderne mellemstore og langtidsvirkende, digoxin er mindst farlige)

atrial arytmi hos patienter med kronisk hjertesvigt.

Virkning af hjerteglycosider på EKG.

øget hjertefrekvens - dette afspejler et fald i QRS (kardiotonisk virkning)

bradykardi - en stigning i intervallet R-R

ledningsforringelse - vækst i P-Q interval inden for aldersgruppen

reduktion af T-bølgen eller dens "perversion", det vil sige justering, udjævning af koronar T, nærmer sig normen.

INAKTION AF CARDIAC GLYCOSIDES.

Årsagen er akkumulering af hjerte glycosider med gentagen brug (kumulation); medicin af mellemlang og lang varighed (digitoxin, methylcystein) er mest farlige i denne henseende.

Grundlaget for det kliniske billede er stigningen i myokardial excitabilitet.

Ved terapeutiske doser hæmmes 5-7% natrium-kalium-ATP-as af kardiomyocytmembraner. Ved hæmning af mere end 10% sker en toksisk virkning, koncentrationen af ​​kalium nedsættes, K + lækage på membranens ydre overflade mindskes, heterotopiske foci med excitation i myokardiet forekommer, hæmning af AV-noden fører til atrioventrikulær blokade.

Tilstanden kan du vælge 2 stadier af forgiftning med hjerte glycosider:

tidlig stadium - ventrikulære premature beats fra heterotopiske foci af excitation, forsinkelse af AV-ledning, alvorlig bradykardi (hjertefrekvens mindre end 60 pr. minut - en overdosisindikator)

svær stadium - disse symptomer er noteret her:

forværring af hjertearytmi (bi- og trigeminia)

udseende af ektopiske foci på forskellige steder (polytopiske ekstrasystoler)

flimmer og fladder i ventriklerne og flutter (hjertestop i diastol)

bradykardieændring for takykardi

for at forhindre absorption - aktiveret kulstof, carbol, kolestyramin

funktionelle antagonister eller antidotater (i Na + K + -ATP-ase molekylet er det aktive sted for binding af natrium på membranens indre overflade, for kalium - udefra). Derfor skal du foreskrive kalium-kaliumchloridpræparater, panangin (asparkam). Antidot - unithiol 5% intravenøst, Trilon B (EDTA) i vandig opløsning binder godt til calcium. DIGIBID er en specifik modgift, et lægemiddel, der danner vandopløselige forbindelser i blodet med gift og udskilles i urinen. Det er et oprenset Fab-antistoffragment opnået ved digoxinimmunisering.

Symptomatisk terapi - kampen mod arytmier:

Sukkerdelen (glycon) i molekylet af hjerteglycosider forudbestemmer:

a) Cardiotropisk virkning

b) + farmakokinetiske egenskaber

c) Toksiske egenskaber

d) Alle ovenstående

Aglycon i molekylet af hjerteglycosider bestemmer:

a) Graden af ​​binding til plasmaproteiner

b) Cellepenetrationshastighed

c) + kardiotropisk virkning

d) eliminationshastigheden fra kroppen

Angiv det lilla foxgloves rene glycosid:

Angiv ren uldglykosidfoxglove:

Angiv Novogalenovian forberedelse af May Lily of the Valley:

Angiv lægemidlet for foråret adonis:

Hvilke virkninger er karakteristiske for hjerte glycosider:

a) Positive inotrope, kronotrope, dromotrope og badmotrope virkninger, øget myokardisk iltforbrug

b) + Positive inotrope, tonotrope og badmotropiske, negative kronotrope og dromotrope virkninger

c) Positive inotrope og kronotrope, negative dromotrope og badmotrope effekter

d) Negative inotrope, kronotrope og dromotrope, positive badmotropeffekter

HEART GLYCOSIDS

Foredrag 18

Hjerteglycosider er stoffer med vegetabilsk oprindelse med kardiotonisk virkning. De er de vigtigste lægemidler, der anvendes til behandling af akut og kronisk hjertesvigt, så værdien af ​​disse lægemidler er meget høj.

Hjerte glycosider findes i mange planter: digitalis (lilla, uldet, rusten, cili, storblomstret), strophanthus, lily of the valley, adonis, gulsot og andre. I folkemedicin, der bruges i lang tid. I Rusland begyndte rævgloven at vokse i 1730. De lægelige egenskaber af rævglove blev først beskrevet og indført, og øvelsen var en engelsk læge og botaniker Wittering i 1785. Russiske forskere har ydet et stort bidrag til undersøgelsen af ​​hjerteglycosider. I 1865 undersøgte E. Pelikan effekten af ​​strophanthus på hjertet. Adonisens handling blev undersøgt af N. A. Bubnov, og dalenes liljevirkning ved N. P. Bogoyavlensky i laboratoriet af I. P. Pavlov ved klinikken S. P Botkin (1880-1881). ND Strazhesko introducerede i 1910 strophantin i klinisk praksis. I USSR, A. I. Cherkes og hans farmakologiske skole (I. S. Chekman et al.) Bredt studeret hjerte glycosider.

Glykons molekyle består af to dele: sukker (glycon) og ikke-sukker (aglycon, genin). Aglyconen har en steroidstruktur og giver en særlig virkning på myokardiet. Glucon repræsenterer forskellige sukkerarter og bestemmer farmakokinetiske egenskaber for glycosider (opløselighed, absorption, membranpenetration, binding med proteiner, distribution, eliminering) og påvirker derfor aktiviteten og toksiciteten. De vigtigste glycosider er digitaloxin (fra digitalis purpurea), digoxin (fra digitalis uld), strophanthin (fra strophanthus), comvallatoxin (fra lily of the valley).

farmakokinetik. Absorption i mave-tarmkanalen afhænger direkte af opløseligheden i lipider: jo højere opløseligheden er, desto bedre absorption (digitoxin - 95-100%, digoxin - 50-80%, celanid - 20-40%, strophanthin og korglikon - 2-5%). Derfor er det tilrådeligt at indtaste digitaloxin gennem munden, digoxin og celanid kan indgives både oralt og parenteralt, strophanthin og Korglikon - kun parenteral. Inde også foreskrevet adonis - urteinfusion, adonizid. Absorptionen af ​​glycosider afhænger af en række faktorer og kan variere 2-3 gange hos forskellige patienter. Absorption forværres, når den tages sammen med mad eller umiddelbart efter den, med hypovitaminose, kredsløbssygdomme, gastrointestinale sygdomme, lever, under påvirkning af visse lægemidler (antacida indeholdende aluminium, tetracykliner, aminoglycosider, afføringsmidler, ganglioblokatoriske, m-holinoblokatoriske). Herbal præparater (pulvere, tinkturer, tinkturer) og også ikke-galenic absorberes værre end rene glycosider.

Til parenteral indgift skal glycosidpræparater fortyndes med isotonisk natriumchloridopløsning eller 5-10% glucoseopløsning. Hypertoniske opløsninger af glucose (20-40%), natriumbicarbonat, ascorbinsyre inaktiverer glucosider og er derfor uforenelige med dem. Hjerteglycosider har en stærk irritationsvirkning, og når de injiceres under huden eller i musklen, forårsager alvorlig smerte og ved gentagne injektioner, væv degeneration. Derfor anvendes disse administrationsveje sjældent, idet de tidligere har introduceret en 1-2% opløsning af novocain på injektionsstedet.

I blodet binder hjerteglycosiderne til proteiner afhængigt af polariteten af ​​molekylerne: Jo lavere polaritet er, desto større er forbindelsen (til digitaloxin - 97% for digoxin og celanid - 15-30%, strophanthin og korglikon er næsten ikke bundet). Derfor forlader strophanthin og Korglikon hurtigt blodbanen og trænger ind i myokardiet og virker hurtigt. Virkningen af ​​digitalis glycosider udvikler sig gradvist, da den spaltes fra proteinmolekyler og trænger ind i myokardiet. Denne proces udvikler sig langsomt med brug af digitoxin. Dette forklarer den forskellige varighed af den latente aktivitetsperiode for glycosider.

Med hypoproteinæmi (leversygdom, nyresygdom, dystrofi) falder forbindelsen med proteiner og den fri fraktion af glycosid øges, hvilket resulterer i dets toksicitet. I sådanne tilfælde er det bedre at anvende strophanthin eller korglikon, hvis virkning ikke afhænger af indholdet af blodproteiner. Nogle stoffer (butadion, sulfonamider, phenobarbital, butamid, neodicoumarin, kolesterol, frie fedtsyrer) kan fortrænge glycosider fra associationen med proteiner, hvilket også øger risikoen for forgiftning.

De terapeutiske og toksiske virkninger af glycosider bestemmes ved deres koncentration i myokardiet, hvilket afhænger af lipidopløselighed og binding til vævsproteiner. Digitoxin absorberes af myokardiet 6 gange mere end strophanthin. Da det danner stærkere bindinger med proteiner, er dets fjernelse fra myokardiet langt langsommere end andre glycosider. Varigheden af ​​effekt og kumulativ effekt er relateret til dette.

Glykosid eliminering (neutralisering) forekommer i leveren og nyrerne. Strofantin og Korglikon gennemgår næsten ikke biotransformation og skiller sig ud med gald op til 90% i uændret form. Da de absorberes i mavetarmkanalen dårligt, fjernes næsten fuldstændigt med fækale masser. Nyrernes patologi har ringe virkning på deres kinetik, men hvis der er en krænkelse af galdefunktionen, kan der forekomme kumulation. Digoxin udskilles hovedsageligt i urinen i en uændret form, derfor i tilfælde af krænkelse af ekskretionsfunktionen af ​​nyrerne øges dets virkning, og risikoen for akkumulering øges. Digitoxin inaktiveres i leveren og udskilles i form af metabolitter og konjugater. Levertilstanden er derfor primært vigtig for neutraliseringen.

Klassificeringen af ​​hjerteglycosider er baseret på egenskaberne af deres farmakokinetik. De er opdelt i 3 grupper: 1) hurtigtvirkende, men kortvirkende glycosider (strophanthin, Korglikon); 2) glycosider med mellemlang varighed (digoxin, celanid); 3) langtidsvirkende glycosider (digitoxin). Sammenligningsegenskaber for glycosider er angivet i tabellen.

CE-elimineringskoefficient (mængden af ​​neutraliseret glycosid i 24 timer, udtrykt i% af den indgivne dosis); PP - halveringstid (det tidspunkt, hvor koncentrationen af ​​lægemiddel i blodet reduceres med 50%).

Dataene i tabellen viser, at digitoxin er længst i kroppen, derfor har den høje kumulative evner, som skal tages i betragtning ved ordination. Evnen til at akkumulere i kroppen er mindre udtalt i digoxin og svagt manifesteret i strophanthin og korglikon. Ifølge virkningsvarigheden og evnen til at kumulere kan alumina arrangeres i følgende rækkefølge: digitoxin> digoxin> celanid> strophanthin> Korglikon> adonizid.

.Farmakodynamik. Hovedgodkendelsen af ​​glycosider er deres selektive virkning på hjertet, som er kendetegnet ved 5 hovedvirkninger: 1) positiv inotrop virkning (styrkelse og forkortelse af systol) 2) negativ kronotrop virkning (diastol forlængelse og nedsættelse i hjertefrekvens); 3) negativ dromotropisk virkning (nedsættelse af impulsernes ledning langs hjertebanerne) 4) positiv tonotrop virkning (øget myokardetone og nedsat størrelse af det dilaterede hjerte);

5) positiv badmotropisk virkning (øget myokardisk excitabilitet).

Den mest værdifulde egenskab af glycosider er den primære kardiotoniske (inotrope) virkning, som følge af, at myokardiet øger effektiviteten, og hjertesvigt reduceres eller elimineres. Systole bliver hurtigere og mere kraftfuld. Dette ledsages af en stigning i slagtilfælde og minutvolumen af ​​hjertet. Den systoliske virkning af glycosider på EKG manifesteres af en stigning i amplitude af K-bølgen, forkortelse af QRS-komplekset og Q-T-intervallet, et fald i S-T under den isoelektriske linje, et fald eller inversion af T-bølgen.

Den cardiotoniske virkning af glycosider skyldes effekten på metaboliske processer i hjertemusklen. MD glycosider antages at være primært forbundet med inhibering af transporten af ​​Na + -K + -ATP-aser af cardiomyocytmembraner, hvilket fører til en stigning i koncentrationen af ​​natriumioner inde i cellen og et fald i indholdet af kaliumioner. Dette ledsages af en stigning i indtrængningen af ​​calciumioner i cellerne og deres frigivelse fra depotet i det sarkoplaematiske retikulum inde i cellerne. Forøgelse af koncentrationen af ​​Ca ++ svækker den inhiberende virkning af troponinkomplekset på myokardiumets kontraktile protein (actomyosin), der manifesteres af en forøgelse i sammentrækningen af ​​muskelfibre. Der er et skift i forholdet mellem koncentrationerne af natrium og kalium, calcium og kalium til fordel for førstnævnte. Hvis dette skifte ikke går ud over de normale grænser, forbedrer hjertearbejdet. En stigning i Ca ++ koncentration er højere end normalt, og et fald i kalium (hypokaligisme) i myokardiet ledsages af udviklingen af ​​forgiftning.

Under påvirkning af Ca ++ øges frigivelsen af ​​catecholaminer fra sympatiske endinger og depot, glykogenolyse, oxidative phosphoryleringsprocesser, dannelse af makroerger (ATP, kreatinphosphat) og deres udnyttelsesforøgelse, og udnyttelsen af ​​mælkesyre forbedres. Under forgiftning falder indholdet af ATP, kreatinphosphat, glycogen, tværtimod. Glycosider forårsager et skift i oxidative processer mod aerob glykolyse, hvilket resulterer i, at iltudnyttelsen forbedres, og hjertets effektivitet øges (forholdet mellem nyttig arbejde og iltforbrug). Der er en pause i ond cirkel.

Negativ kronologisk-tropisk virkning manifesteres i forlængelsen af ​​diastol og reduktion af hjertekoncentrationer. Dette er vigtigt som den tid det tager at hvile hjertemusklen og fylde hjertet med blodforøgelser. MD er forbundet med øgede virkninger af vagus som følge af irritation af baroreceptorerne af aortabuen med en forøget systolisk bølge og slutningen af ​​de sensoriske nerver i hjertet ved glycoplasmaen, hvilket fører til refleks excitation af centrum af vagus. Af særlig betydning er svækkelsen af ​​reflekspåvirkninger fra munden af ​​de hule vener (Bainbridge reflex) som et resultat af et fald i venetryk.

Den negative dromotrope effekt (deceleration af ledningsevne) er forbundet med glycosidernes direkte virkning på den atrio-ventrikulære knude og bunden af ​​His såvel som excitationen af ​​vagus. Det er vigtigt i nærvær af atrieflimren, da det øger filtreringen af ​​impulser, hæmmer adfærd af uregelmæssige impulser fra ektopiske foci for excitation i atrierne

Den positive tonotrope virkning er direkte relateret til den inotrope og manifesteres ved forkortelsen af ​​trådene i myofibrillerne og reduktionen af ​​størrelsen af ​​det dilaterede hjerte, hvilket har en positiv betydning for dens blodforsyning og metabolisme.

Hjerteglykosider øger myokardial excitabilitet (positiv bathmotropic effekt). Imidlertid reducerer de i store doser excitabiliteten og øger automatikken i hjertet, hvilket fører til dannelsen af ​​ektopiske foci for excitation, udsendelse af impulser uanset sinusnoden og forekomsten af ​​arytmi (ekstrasystol).

Kriteriet for glycosiders terapeutiske virkning er et fald eller forsvinden af ​​tegn på hjertesvigt, en stigning i slagtilfælde og minutvolumen, en normalisering af pulsen, en stigning i puls BP, et fald i puls til 55-60 i 1 min, en normalisering af BP og et fald i det centrale venetryk, forsvinden af ​​ødem, dyspnø, cyanose, stigning i daglig diurese, vægttab, normalisering af EKG.

Anvendelsen af ​​hjerte glycosider. Indikationen for indgift er tilstedeværelse eller trussel om akut og kronisk hjertesvigt. Deres brug bør dog være retfærdigt begrundet, ukonventionel og under nært tilsyn. Glycosidterapi omfatter 2 faser: mætning og vedligeholdelse.

1. Mætningsfasen er beregnet til at sikre hurtig. at skabe en optimal koncentration af glycosid i hjertet, dvs. fuld terapeutisk dosis (PDD). PDD for strophanthin er 0,6 mg, for digitoxin - 2 mg, til digoxin - 3 mg oralt og 2 mg IV. For at opnå mætningsfasen anvendes 3 trin: a) hurtig - 1-1,5 dage; b) gennemsnitlig - 3-5 dage; c) langsom - 5-7 dage. Til en hurtig saturation anvendes strophanthin eller korglikon overvejende, mindre ofte digoxin. Det bruges i tilfælde af akut hjertesvigt. PDD indgives intravenøst ​​i 24-36 timer i 3 doser. Med et gennemsnitligt tempo, brug digoxin. mindre ofte strophanthin eller Korglikon, som får PDD i 3-5 dage. Den langsomme saturationshastighed udføres sædvanligvis af digitaloxin eller digoxin, som indgives oralt ifølge ordningen i 5-7 dage.

2. Vedligeholdelsesfasen har til formål at stabilisere den terapeutiske virkning opnået ved hjælp af vedligeholdelsesdoser (PD). PD bestemmes ud fra eliminationskoefficienten (se tabel) med formlen:

PD = ITD x CE / 100

For eksempel. PDD af digoxin er 3 mg, CE = 20%; PD vil derfor være lig med 0,6 mg. Denne dosis efter mætning er ordineret dagligt i 1-2 doser. Da vedligeholdelsesbehandling udføres i lang tid, foretrækkes digitaloxin og digoxin, som absorberes godt i tarmen.

Grundlaget for rationel terapi er mætning med glnkozidami til niveauet for individuelle optimale behov. Mætningsfasen skal udføres på hospitalet under nøje overvågning, idet man husker at i forskellige patienter kan den enkelte PDD afvige fra lægemidlets PDD. Derfor skal vi være styret af prækliniske oplysninger.

Ved udnævnelse af hjerteglykosidbørn er det nødvendigt at tage højde for visse funktioner, der manifesterer sig overvejende op til 3 år.

1. I unge børn er den vagotropiske virkning af glycosider fraværende eller svagt udtrykt, da vagusens tonic stimulation kun manifesteres med 2,5-3 år. Derfor er det frugtløst og farligt at opnå bradykardi hos dem som hos voksne. Afmatningen af ​​rytmen bør ikke være under 90-100 om 1 min.

2. Ved nyfødte (op til 1 måned), især i for tidlige babyer, øges følsomheden for glycosider, og der opstår alvorlige hjerterytmeforstyrrelser.

3. Ved små børn øges koncentrationen af ​​glycosider i myokardiet meget hurtigere end hos voksne på grund af tebesiske vener og myokardiumets løshed. Samtidig er myokardtolerancen over for glycosider højere end hos voksne. For at opnå en terapeutisk virkning er det derfor nødvendigt at skabe højere koncentrationer i blodplasmaet, hvilket fører til et fald i den terapeutiske virknings bredde og øger risikoen for forgiftning. Den optimale koncentration af digoxin i blodet hos børn under 2 år er således 30 ng / ml, og hos voksne er det 24 ng / ml; Vedligeholdelsesdosis er henholdsvis 0,004 mg / kg og 0,0014 mg / kg.

Samspillet mellem hjerte glycosider med andre lægemidler. De er en del af den kombinerede behandling af hjertesvigt. Hvis det udvikler sig på baggrund af lungebetændelse eller andre alvorlige infektioner, kombineres glycosider med antimikrobielle midler, vitaminterapi, antihistaminer osv. I nærværelse af myocarditis anvendes de i forbindelse med steroid og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Til svær ødem anvendes diuretika. Kortikosteroider, diuretika (med undtagelse af kaliumbesparende) fremmer udskillelsen af ​​kalium, hvilket forbedrer de toksiske virkninger af glycosider. For at eliminere kaliummangel er kaliumpræparater foreskrevet (kaliumchlorid, asparkam, panangin, kaliumorotat), kaliumrige fødevarer (bagt kartofler, tørret frugt osv.). Effektiviteten af ​​glycosider øger anabolske lægemidler, der forbedrer proteinsyntese, vitaminer i gruppe B (thiamin, pyridoxin, cyanocobalamin, folsyre), vitaminer A, C, E, cocarboxylase. stimulerende protein, kulhydrat, lipidmetabolisme, redoxprocesser og energiproduktion, indånding af ilt, reducerende myokardhypoxi.

Intoxikation med hjerte glycosider udvikler sig normalt med ukorrekt dosering, overfølsomhed, når de kombineres med lægemidler, der forårsager hypokalæmi, med calciummedikamenter. Mekanismen for udvikling af en toksisk virkning er forbundet med en skarp hæmning af transport ATP-ase, hvilket resulterer i et overdrevent tab af K + myocardceller og en forøget stigning i Ca ++-koncentrationen. Dette fører til forstyrrelse af membranprocesser (polarisering og depolarisering) og inhibering af metabolisme. Myokardfunktionen svækker og øger hjertesvigt. Ledningen er stærkt hæmmet, hjerteblok kan udvikle sig. Øget automatisme forårsager udseendet af flere ektopiske foci af ophidselse og hjerterytmeforstyrrelser. Disse virkninger forværres af neurotropiske påvirkninger: Overstimulering af vagus, frigivelse af en overdreven mængde catecholaminer.

Symptomer på forgiftning er opdelt i følgende grupper: 1) hjerte-rytmeforstyrrelser (ekstrasystoler). skarp bradykardi, derefter takykardi, tegn på atrio-ventrikulær blokade på et EKG, stigning i hjertesvigt; 2) dyspeptiske lidelser - tab af appetit, kvalme, opkastning, mavesmerter; 3) synshandicap - xantopsi (farveobjekter i gul), nedsat opfattelse af kropsstørrelse, udseende af ringe eller kugler foran øjnene (forbundet med optisk neuritis); 4) neuropsykisk - svaghed, søvnløshed, hovedpine, svimmelhed, forvirring, taleforstyrrelse,

Nødhjælp med forgiftning. Det er nødvendigt at afbryde lægemidlet, skylle maven, oralt udnytte aktivt kul, saltvandslaksende. Til kemisk neutralisering af glycosid administreres unitiol i./m. For at supplere kaliumtab anvendes kaliumchlorid, asparkam, panangin, kaliumorotat, glucoseopløsning med insulin til bedre penetration af kalium i celler. Overskydende calcium kan neutraliseres ved indføring af natriumcitrat, ethylenaminotetraeddikesyre (EDTA), thetacinkalcium. For at normalisere rytmen af ​​hjertet, der anvendes lidokain, verapamil, etmozin, difenin.

Mangler ved behandling af hjerteglycosider er oftest med forkert dosisvalg og krænkelse af principperne om glycosidbehandling. Manglen på succes skyldes det faktum, at myokardreserver er udtømt, og alvorlige elektrolytforstyrrelser fører til forgiftning efter de første glykosidbehandlinger. Overfølsomhed over for glycosider forekommer med aktiv reumatisme med blå medfødte hjertefejl hos børn (stenose af lungerørens mund, Fallot's tetrad). I tilfælde af infektiøs-allergisk myocarditis observeres der ofte glycosidresistens.

Hjerteglykosider er kontraindiceret i strid med hjerteledning, blokering af atrio-ventrikulærnoden, ventrikulære arytmier og kaliummangel.

Dato tilføjet: 2015-08-12; Visninger: 1415. Overtrædelse